我們DNA中一個字母的差異決定了卡介苗是否能很好地預防結核病。Radboudumc的研究人員已經闡明了一個字母的差異是如何影響免疫系統(tǒng)的激活和失活的。這一發(fā)現發(fā)表在Nature Genetics，不僅為白細胞介素驅動的炎癥反應提供了更多的見解，而且為(重新)指導免疫系統(tǒng)開辟了新的可能性。
人們對同一種病原體或疫苗的反應可能非常不同。例如，一個人會因為入侵的細菌而生病，而另一個人不會。一些疫苗對一些人的效果比對另一些人好得多。這些個體差異的主要原因在于我們的遺傳物質，我們的基因組?；蚪M因人而異。正是這種多樣性在很大程度上決定了我們對病原體和疫苗接種的反應。
我們完整的基因組由超過30億個DNA分子組成。我們的遺傳就儲存在這些生物DNA字母中。這些字母中只有一小部分，大約2%，包含了在我們體內起作用的蛋白質的信息。這些蛋白質是我們細胞里的勞力;他們建立我們，修復我們，讓我們活下去。基因組中編碼蛋白質的那2%被稱為外顯子組。長期以來，人們一直認為我們DNA的其他98%實際上是多余的。這是一種基因廢物——沒有功能的“垃圾DNA”。
結核病疫苗
我們現在知道，這種“垃圾DNA”，以后被稱為非編碼基因組，確實非常重要。那98%的基因可能不能制造蛋白質，但它可以幫助塑造蛋白質，協調蛋白質的生產等等。基因組是通過制造RNA片段來實現的。這樣一段非編碼RNA干擾了身體的各種過程。包括你會(不會)因病原體而生病的機會。或者疫苗是否能有效保護你。
讓我們以預防結核病的卡介苗為例。這種疫苗似乎不僅可以預防結核病，還可以預防更多的感染，這些感染是由疫苗在骨髓造血干細胞中引起的(表觀遺傳)變化引起的。
不同的DNA字母，不同的免疫反應
除此之外，這些干細胞會產生對免疫系統(tǒng)很重要的白細胞。但是卡介苗并不是對每個人都有效!事實證明，遺傳物質中只有一個字母的差異導致了這種區(qū)別。這種“一個字母的差異”被稱為單核苷酸多態(tài)性，簡稱SNP，發(fā)音為“snip”。在基因組中這個位置有字母G(鳥嘌呤)的人，接種疫苗效果很好。對于攜帶A(腺嘌呤)的人，疫苗只能適度起作用。因此，問題是:一個字母的差異怎么會對一個人的免疫系統(tǒng)功能產生如此大的影響?
Radboudumc的Musa Mhlanga和Ezio Fok以及他們的同事試圖回答這個問題。Fok:“我們知道卡介苗能激活白細胞介素-1β。這引發(fā)了一個炎癥過程，免疫系統(tǒng)通過這個過程建立起對肺結核和其他病原體的保護。但為什么它對G-SNP的人很有效，而對A-SNP的人卻不那么有效呢?在分子培養(yǎng)箱中究竟發(fā)生了什么，為什么這些G和A會對我們的免疫系統(tǒng)功能產生如此大的影響?”
炎癥過程的負責人
研究人員發(fā)現，這種SNP是一長段非編碼RNA (lncRNA)的一部分，他們將其命名為AMANZI。AMANZI似乎是白細胞介素-1β (IL-1β)的主管，IL-1β是炎癥過程的核心。在接種卡介苗后，AMANZI激活IL-37并觸發(fā)調節(jié)IL-1β活性的抗炎反應。這種調節(jié)IL-1β的過程對于通過一種稱為訓練免疫的過程實現疫苗接種的長期記憶非常重要。RUMC的Mihai Netea教授在2013年首次觀察到訓練免疫對于卡介苗等疫苗的保護作用非常重要。
“這個過程發(fā)生在有G-SNP的人身上，”姆蘭加說，“但在有A-SNP的人身上效果較差。在它們[A-SNP]中，AMANZI穩(wěn)定地維持著IL-37的“剎車”。因此，對疫苗和病原體的免疫反應都不能正常進行，因為IL-1β被抑制了。所以攜帶G-SNP的人會建立起功能性防御，而攜帶A-SNP的人則不然。為了驗證，我們去除了白細胞中的AMANZI變異的A-SNP。結果，我們看到促炎保護再次建立，再次顯示AMANZI的一個字母差異的效果。”
表觀遺傳學
AMANZI通過開啟和關閉基因來發(fā)揮作用，這是表觀遺傳學的研究領域。在《Nature Genetics》雜志上，研究人員詳細展示了非編碼RNA (lncRNA)的長鏈是如何執(zhí)行這一過程的，以及一個字母的微小變化是如何影響這種表觀遺傳過程的，并產生深遠的影響。他們認為，這不僅適用于AMANZI，無疑也適用于更多的lncRNA。這些變異可能是中性的，但也可能對免疫系統(tǒng)的過程產生消極或積極的影響。
在這種特殊情況下，它涉及白細胞介素驅動的炎癥過程。Mhlanga:“幾個lncRNA在這一過程中發(fā)揮作用，而單字母的差異——換句話說就是SNP——也可能增強或減弱這種炎癥過程的影響。需要進一步的研究來了解多種多態(tài)性對這些IL-1β驅動的免疫反應的綜合影響。最終，我們希望繪制IL-1β信號和訓練免疫的所有組成部分，以找出它們的臨床可用性。重要的是，十分之九的SNP位于基因組的非編碼區(qū)域。”
A chromatin-regulated biphasic circuit coordinates IL-1β-mediated inflammation
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12） | 
