根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，單純皰疹病毒(HSV)極為常見，影響著世界上近三分之二的人口。
一旦進入體內(nèi)，單純皰疹病毒就會形成潛伏性感染，周期性地蘇醒，在皮膚上引起疼痛的水泡，通常是在鼻子和嘴巴周圍。雖然對大多數(shù)人來說只是一種討厭的東西，但HSV也會導(dǎo)致一些人危險的眼睛感染和腦部炎癥，并導(dǎo)致危及生命的新生兒感染。
研究人員早就知道病毒和宿主免疫系統(tǒng)處于一種永恒的競爭中，但為什么這場戰(zhàn)斗在大多數(shù)人身上停滯不前，而在其他人身上卻引起嚴(yán)重感染?
更重要的是，這場戰(zhàn)斗究竟是如何在細胞和分子層面展開的?這個問題一直困擾著科學(xué)家，并阻礙了對預(yù)防或治愈感染的治療方法的探索。
哈佛醫(yī)學(xué)院(Harvard Medical School)的研究人員最近在《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS)上發(fā)表了一項利用實驗室工程細胞進行的研究，揭示了宿主和病原體在爭奪細胞主導(dǎo)權(quán)時使用的精確策略。
此外，這項研究還展示了免疫系統(tǒng)是如何在細胞的控制中心——細胞核——的戰(zhàn)斗中阻止病毒的。
免疫信號蛋白發(fā)出戰(zhàn)斗召喚
這項研究揭示了一組被稱為干擾素的信號蛋白的關(guān)鍵作用，它招募其他保護性分子并阻止病毒建立感染。
一旦進入宿主體內(nèi)，HSV就會利用宿主的遺傳機制在細胞核內(nèi)復(fù)制自身進行繁殖。要做到這一點，病毒必須戰(zhàn)勝宿主的免疫系統(tǒng)。但病毒和免疫系統(tǒng)在這場競賽中使用的許多策略仍然是一個謎，這使得設(shè)計藥物來幫助患者戰(zhàn)勝病毒變得具有挑戰(zhàn)性。
干擾素——因其干擾病原體感染細胞的能力而得名——是免疫系統(tǒng)檢測到微生物(如病毒)存在時釋放的信號分子。干擾素發(fā)出的求救信號激活了該細胞和其他細胞中產(chǎn)生蛋白質(zhì)的基因，這些蛋白質(zhì)反過來首先阻止病毒建立感染。
干擾素用來在細胞質(zhì)(充滿細胞的凝膠狀液體)內(nèi)阻止病毒的幾種不同機制是眾所周知的。但是，干擾素如何對抗DNA病毒——那些在細胞核內(nèi)發(fā)動攻擊的病毒——仍然是一個謎。
“我們知道很多關(guān)于干擾素和免疫興奮劑如何在細胞的細胞質(zhì)體中對抗病毒，但到目前為止，我們對免疫系統(tǒng)如何阻止細胞核中的病毒感染知之甚少，”該研究的資深作者David Knipe說，他是HMS布拉瓦尼克研究所微生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的希金斯教授。“我們的發(fā)現(xiàn)定義了任何誘導(dǎo)干擾素的治療的作用機制，以及它們?nèi)绾晤A(yù)防和治療HSV感染，以及其他皰疹病毒和核DNA病毒。”
尼佩說，這項工作的見解也可以幫助研究人員了解——并可能最終開發(fā)出治療其他核DNA病毒的方法，包括眾所周知的麻煩制造者，如導(dǎo)致單核細胞增多癥的愛潑斯坦-巴爾病毒;人類乳頭狀瘤病毒;乙型肝炎;和天花。
研究人員說，這些結(jié)果確定了干擾素治療皰疹病毒疾病的作用機制，以及其他治療方法，如對皰疹進行了測試的toll樣受體配體。研究人員補充說，其他新的干擾素激活劑，如cGAS激動劑，也可以通過新定義的機制來誘導(dǎo)皰疹抗性。
研究人員警告說，目前任何針對HSV和其他DNA病毒的新的潛在療法都純粹是概念性的。任何此類方法都應(yīng)首先在小動物(如小鼠)身上進行試驗，然后在大型動物身上進行試驗，最后在人類身上進行試驗。
描繪病毒軍備競賽的步驟
在這項新研究中，尼佩和合著者、現(xiàn)就職于美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的HMS博士研究生凱瑟琳·索德羅斯基(Catherine Sodroski)發(fā)現(xiàn)，一種名為IFI16的宿主蛋白被干擾素招募，以幾種方式幫助阻止病毒的繁殖。
IFI16用來抵御HSV的策略之一是在病毒DNA基因組周圍建立和維持一層分子外殼。這種分子“氣泡膜”可以防止病毒展開。病毒被包裹起來后，它就不能激活DNA來表達自己的基因并復(fù)制自己。
然而，為了對抗這些保護性動作，病毒產(chǎn)生了一種叫做VP16和ICP0的分子，它們可以去除包裹，使宿主細胞的保護性分子失活，并使病毒能夠繁殖。
IFI16對抗HSV感染的另一種機制是中和VP16和ICP016。在正常情況下，當(dāng)細胞不準(zhǔn)備擊退病毒入侵時，細胞核內(nèi)會存在一些IFI16。但這種背景水平的IFI16不足以對抗病毒輔助蛋白，并保持病毒的包裹和限制。
沒有干擾素向細胞發(fā)出更多IFI16的信號，病毒就贏得了軍備競賽，感染了細胞。然而，實驗表明，當(dāng)干擾素信號招募更高水平的IFI16時，免疫系統(tǒng)獲勝。
目前的這項研究呼應(yīng)了類似的發(fā)現(xiàn)，即在免疫系統(tǒng)似乎成功控制密切相關(guān)的HSV-2病毒癥狀的組織臨床樣本中，IFI16水平升高，這為避免癥狀爆發(fā)的分子機制提供了重要見解。
利用實驗室的見解來改善人類健康
尼佩說，他在大學(xué)期間從單核細胞增多癥中恢復(fù)過來，對皰疹病毒的生物學(xué)產(chǎn)生了興趣。他把這種好奇心變成了事業(yè)。
Knipe實驗室研究了當(dāng)HSV引起癥狀性和潛伏性感染時，分子和細胞水平上發(fā)生了什么。他對宿主免疫系統(tǒng)對HSV的反應(yīng)特別感興趣。Knipe已經(jīng)將通過研究單純皰疹病毒獲得的見解應(yīng)用于探索利用單純皰疹病毒的遺傳物質(zhì)來提供HIV、SARS、西尼羅河和炭疽疫苗的可能性。
尼佩說:“解決這些病毒如何與宿主細胞核和免疫系統(tǒng)相互作用的基本生物學(xué)背后的謎題是無止境的迷人，找到將這些知識應(yīng)用于對抗疾病的新方法是無止境的回報。”“最令人興奮的是，我們只是觸及了這場戰(zhàn)斗中可以利用的深層知識的表面。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12） | 
