基因字母表只有4個字母，指的是組成所有DNA的生化積木——4個核苷酸。長期以來，科學家們一直想知道是否有可能通過在實驗室中創(chuàng)造全新的核苷酸來為這個字母表添加更多的字母，但這種創(chuàng)新的效用取決于細胞是否能夠真正識別和使用人工核苷酸來制造蛋白質。
現在，加州大學圣地亞哥分校斯卡格斯藥學院和制藥科學學院的研究人員離釋放人工DNA的潛力又近了一步。研究人員發(fā)現，RNA聚合酶是參與蛋白質合成的最重要的酶之一，它能夠以與天然堿基對完全相同的方式識別和轉錄人工堿基對。
該研究結果發(fā)表在2023年12月12日的《自然通訊》雜志上，可以幫助科學家通過設計定制蛋白質來創(chuàng)造新藥。
加州大學圣地亞哥分校斯卡格斯藥學院教授、資深作者Dong Wang博士說:“考慮到地球上只有四個核苷酸的生命是多么多樣化，如果我們能增加更多的核苷酸，可能會發(fā)生的事情是誘人的。”“擴展遺傳密碼可以極大地多樣化我們可以在實驗室合成的分子范圍，并徹底改變我們將設計蛋白作為治療方法的方式。”
Dong Wang與應用分子進化基金會的Steven A. Benner博士和索爾克生物研究所的Dmitry Lyumkis博士共同領導了這項研究。
組成DNA的四種核苷酸分別是腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、鳥嘌呤(G)和胞嘧啶(C)。在DNA分子中，核苷酸形成的堿基對具有獨特的分子幾何結構，稱為沃森和克里克幾何，以1953年發(fā)現DNA雙螺旋結構的科學家命名。這些沃森和克里克配對總是以相同的構型形成:A-T和C-G。當許多沃森和克里克堿基對聚集在一起時，DNA的雙螺旋結構就形成了。
“這是一個非常有效的編碼生物信息的系統，這就是為什么轉錄和翻譯中的嚴重錯誤相對罕見，”Dong Wang說。“正如我們所了解的那樣，我們可以通過使用具有相同幾何形狀的合成堿基對來利用這個系統。”
這項研究使用了標準基因字母表的一個新版本，稱為人工擴展遺傳信息系統(AEGIS)，它包含了兩個新的堿基對。“宙斯盾”最初是由本納開發(fā)的，最初是美國宇航局支持的一項計劃，旨在了解地外生命是如何發(fā)展的。
通過從細菌中分離RNA聚合酶并測試它們與合成堿基對的相互作用，他們發(fā)現來自AEGIS的合成堿基對形成了一種類似于天然堿基對的沃森和克里克幾何結構。結果是:轉錄DNA的酶無法分辨這些合成堿基對和自然界中發(fā)現的堿基對之間的區(qū)別。
“在生物學中，結構決定功能，通過符合與標準堿基對相似的結構，我們的合成堿基對可以在雷達下溜進去，并被納入通常的轉錄過程中。”
除了擴大合成生物學的可能性之外，這些發(fā)現還支持了一個可以追溯到沃森和克里克最初發(fā)現的假設。這一假說被稱為互變異構體假說，該假說認為，由于互變異構體的作用，標準的四個核苷酸可以形成不匹配的對，或者核苷酸在具有相同組成的幾個結構變體之間振蕩的趨勢。這種現象被認為是點突變的一個來源，或基因突變只影響DNA序列中的一個堿基對。
Dong Wang說:“互變異構化使核苷酸在通常不應該成對的情況下結合在一起。”“在復制和翻譯過程中已經觀察到錯對的互變異構化，但在這里，我們提供了第一個直接的結構證據，證明互變異構化也發(fā)生在轉錄過程中。”
研究人員接下來感興趣的是測試他們在這里觀察到的效果是否在其他合成堿基對和細胞酶的組合中是一致的。
“我們很高興能與史蒂夫和德米特里組建一個多學科合作團隊，這使我們能夠解決擴展字母表上轉錄的分子基礎，除了我們在這里測試的新字母，可能還有很多其他的可能性，但我們需要做更多的工作來弄清楚我們能走多遠。”
共同作者包括:Juntaek Oh, Jun Xu和加州大學圣地亞哥分校的Jenny Chong, Salk生物科學研究所的Zelin Shan和應用分子進化基金會的Shuichi Hoshika。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12） | 
