在一項(xiàng)具有歷史意義的研究中，格拉德斯通研究所的科學(xué)家們利用被稱為堿基編輯的新一代CRISPR工具，繪制了一幅復(fù)雜的免疫系統(tǒng)功能圖，研究了控制人類T細(xì)胞的詳細(xì)分子結(jié)構(gòu)。
他們的研究結(jié)果發(fā)表在《自然》雜志上，揭示了詳細(xì)的信息，可以幫助克服當(dāng)今免疫療法的局限性，并為包括自身免疫性疾病和癌癥在內(nèi)的多種疾病確定了新的藥物靶點(diǎn)。
在格拉德斯通高級(jí)研究員Alex Marson博士的帶領(lǐng)下，研究小組深入研究了T細(xì)胞的DNA，精確定位了影響免疫細(xì)胞對(duì)刺激反應(yīng)的特定核苷酸——DNA中遺傳信息的基本單位?？偟膩碚f，他們仔細(xì)研究了在功能性人類T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的近400個(gè)基因中的10萬多個(gè)位點(diǎn)。
Alex Marson 是 UCSF 教授、Gladstone-UCSF 基因組免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)和創(chuàng)新基因組學(xué)研究所人類健康主任。 作為一名具有免疫基因組學(xué)背景的醫(yī)學(xué)科學(xué)家，Alex 的實(shí)驗(yàn)室專注于將 CRISPR 基因組編輯技術(shù)應(yīng)用于人類免疫細(xì)胞，以了解控制免疫細(xì)胞功能的基因程序并操縱 T 細(xì)胞產(chǎn)生基于細(xì)胞的治療廣泛的疾病。
核苷酸是在細(xì)胞中構(gòu)建蛋白質(zhì)的基本代碼，因此通過識(shí)別這些特定的DNA單元，科學(xué)家們現(xiàn)在可以清楚地了解蛋白質(zhì)中調(diào)節(jié)對(duì)健康至關(guān)重要的免疫反應(yīng)的確切位置。這些結(jié)果可以作為靶心，標(biāo)記出未來免疫調(diào)節(jié)藥物可以靶向的位點(diǎn)。
Marson說：“我們已經(jīng)繪制出了令人震驚的精確和信息豐富的DNA序列和蛋白質(zhì)位點(diǎn)地圖，這些位點(diǎn)可以調(diào)節(jié)實(shí)際的人體免疫反應(yīng)，我們繪制的位點(diǎn)為免疫疾病患者發(fā)現(xiàn)的突變提供了見解。龐大的基因數(shù)據(jù)集也可以作為一種提示，解釋生化密碼，幫助我們規(guī)劃未來針對(duì)癌癥、自身免疫、感染等疾病的免疫療法。”
T細(xì)胞在免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)中發(fā)揮著核心作用，這使得科學(xué)家對(duì)它們產(chǎn)生了濃厚的興趣，希望解決癌癥或免疫紊亂等復(fù)雜疾病。在過去的十年里，Marson實(shí)驗(yàn)室和其他實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)建立了基因編輯技術(shù)CRISPR來研究初級(jí)免疫細(xì)胞是如何工作的。在這項(xiàng)研究中，研究小組更進(jìn)一步，利用一種新的基于crispr的技術(shù)，即堿基編輯技術(shù)，對(duì)單個(gè)基因中的成百上千個(gè)DNA位點(diǎn)進(jìn)行更有針對(duì)性的改變，以高分辨率繪制出更細(xì)致入微的畫面。
該論文的第一作者之一、醫(yī)學(xué)博士Ralf Schmidt指出，由于這項(xiàng)研究是使用來自人類獻(xiàn)血者的原代T細(xì)胞進(jìn)行的，因此結(jié)果具有很大的臨床相關(guān)性。
Schmidt說:“這項(xiàng)研究正在深入研究免疫細(xì)胞功能的遺傳基礎(chǔ)。我們現(xiàn)在可以在核苷酸分辨率上分析T細(xì)胞，為藥物開發(fā)、診斷和進(jìn)一步的科學(xué)努力繪制藍(lán)圖。”
有了從T細(xì)胞上超過10萬個(gè)位點(diǎn)產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)，計(jì)算基因組學(xué)成為這項(xiàng)研究的關(guān)鍵部分。格拉德斯通博士后研究員兼共同第一作者Carl Ward博士領(lǐng)導(dǎo)了團(tuán)隊(duì)在這一領(lǐng)域的工作，他重點(diǎn)研究了細(xì)胞功能的重要指標(biāo)，希望能將其作為免疫學(xué)家和藥物開發(fā)人員不可或缺的資源。
Ward說:“我們現(xiàn)在可以將功能分配給特定的突變，這以前一直是一個(gè)謎。我們?cè)敿?xì)的功能圖譜也可以與現(xiàn)有的數(shù)據(jù)集和人工智能工具相結(jié)合，擴(kuò)大我們的發(fā)現(xiàn)，并預(yù)測(cè)新的研究途徑。”
Ward指出，《自然》雜志的這項(xiàng)新研究只是免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)新篇章的開始。他說:“我們用于解決疾病的工具將變得越來越好，我們正在接近一個(gè)目的地，即我們可以使用這些圖譜來設(shè)計(jì)治療方法，調(diào)整T細(xì)胞功能用于癌癥治療或降低其治療自身免疫性疾病。”
文章標(biāo)題
Base editing mutagenesis maps functional alleles to tune human T cell activity
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12） | 
