今天的許多藥物都是小而簡單的分子。它們通常通過調(diào)節(jié)與病理異常過程有關(guān)的蛋白質(zhì)的活動來起作用——這正是使它們的發(fā)育極其復雜的原因。因此，必須為每種蛋白質(zhì)開發(fā)出一種高度適應(yīng)的分子，以適應(yīng)相應(yīng)的鎖——蛋白質(zhì)的活性中心——就像一把高安全性的鑰匙。然而，積極參與病理脫軌過程的蛋白質(zhì)只占疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的一小部分。因此，許多蛋白質(zhì)仍然被認為在治療上是“不可藥物的”。
癌癥蛋白——并非不可藥物?
大多數(shù)不可藥物的蛋白質(zhì)是癌癥研究中引人注目的目標。也許其中最突出的是小的Ras蛋白。Ras基因的一個微小變化就足以不可逆地打開細胞生長的開關(guān)，并帶來嚴重的后果:細胞迅速而不受控制地增殖。近四分之一的腫瘤發(fā)生Ras突變。在2013年的一項開創(chuàng)性研究中，由多特蒙德MPI的Herbert Waldmann領(lǐng)導的一組研究人員開發(fā)了一種新的策略，使Ras(以前被認為是不可藥物的)變得可藥物化:研究人員沒有直接針對Ras，而是使用一種專門開發(fā)的分子來阻止輔助蛋白PDEd，從而操縱Ras在細胞中的運輸和活性。然而，研究人員并沒有完全阻止Ras的致癌活性。
雙臂分子標記癌蛋白降解
在Waldmann的工作僅僅兩年后，美國研究人員開發(fā)了一種很有前途的新型藥物來消除病理蛋白質(zhì):它們被稱為PROTACs(靶向蛋白水解嵌合體)。這些化合物有效地劫持了人體自身的蛋白質(zhì)廢物清除系統(tǒng)。由兩只手臂組成的大分子一邊抓住目標蛋白，另一邊抓住蛋白質(zhì)廢物系統(tǒng)的E3連接酶，促使廢物系統(tǒng)處理病理蛋白。沃爾德曼說:“這是一項巧妙的、真正杰出的科學成就。”“在復雜的過程中，PROTACs不需要抑制靶蛋白的酶活性，而只需要高選擇性地與靶蛋白結(jié)合。從理論上講，這一原則普遍適用于所有蛋白質(zhì)，包括我們的Ras轉(zhuǎn)運體PDEd，正如我們在目前的工作中成功證明的那樣，”他總結(jié)道。
偶然的發(fā)現(xiàn)開啟了新的可能性
化學家Waldmann和Winter以及他們的團隊，創(chuàng)造了一種新的PROTAC，由他們開發(fā)的PDEd抑制劑組成。他們將這種抑制劑與一種經(jīng)過充分研究的分子聯(lián)系起來，這種分子已知可以提醒另一種降解系統(tǒng)，這種降解系統(tǒng)也可以處理更大的細胞成分。“然而，我們的屏幕顯示，我們的PROTAC并沒有激活我們所說的巨噬，而是激活了蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)，”喬治·溫特說。他接著解釋說:“特別有趣的是，我們的PROTAC結(jié)合了一種新的連接酶，目前為止PROTAC策略還無法獲得這種連接酶。”
目前，實際上只有兩種E3連接酶可以作為PROTACs的結(jié)合位點。然而，我們體內(nèi)有600多種E3連接酶。其中一些只存在于特定的組織中。“組織特異性連接酶可用于特異性控制藥物活性位點，”Waldmann展望未來說。“我們相當偶然的發(fā)現(xiàn)允許對我們發(fā)現(xiàn)的連接酶進行進一步的生物學和醫(yī)學化學研究。這可能有助于擴大可用于制藥的PROTACs的范圍，并有一天使特定組織中的蛋白質(zhì)靶向降解成為可能，”他總結(jié)道。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12） | 
