你有沒有想過，為什么我們所有的細胞中每個染色體都有兩個副本?在繁殖過程中，我們從父母那里各得到一個。這意味著我們也得到了每個基因的兩個拷貝，或稱為等位基因——每個染色體或親本一個等位基因。
這兩個等位基因都能產(chǎn)生信使RNA，這是制造蛋白質(zhì)和保持細胞運轉(zhuǎn)所需的配方?？茖W(xué)家們推測，每個基因有兩個等位基因是細胞內(nèi)置的冗余系統(tǒng)。如果其中一條染色體上攜帶的等位基因產(chǎn)生的信使RNA發(fā)生突變或下降，第二條染色體上的等位基因?qū)⒆鳛閭浞?，并能夠產(chǎn)生足夠的信使RNA輸出，以彌補第一個等位基因的損失。這種冗余使我們?nèi)祟惸軌蛟诤艽蟪潭壬系挚闺[性突變的影響。
然而，科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)了一種稱為單倍劑量不足(haploinsufficiency )的基因，這種基因依賴于兩個完整等位基因的連續(xù)表達。如果單倍不足基因的一個等位基因受損，就會導(dǎo)致人類疾病，也就是說一個等位基因表達產(chǎn)生的蛋白量不夠。因此，科學(xué)家猜想細胞可能有一種特殊的“安全”機制來保護信使RNA的表達免受這類特殊基因的影響。最近，由Asifa Akhtar領(lǐng)導(dǎo)的一項發(fā)表在《自然》上的研究發(fā)現(xiàn)了這樣一種機制。
MSL2是一種表觀遺傳劑量傳感器
研究人員發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳調(diào)節(jié)劑MSL2保證了特定單倍不足基因的兩個等位基因的表達，從而確保了正確的信使RNA劑量。這是至關(guān)重要的，因為基因需要不同的劑量，這取決于它們在不同的組織中表達。利用MSL2，研究小組首次發(fā)現(xiàn)了一種可以感知這些劑量敏感基因的蛋白質(zhì)，并確保它們在相關(guān)組織或發(fā)育階段的雙等位基因表達。
“我們一直想知道，來自母親的染色體上的基因拷貝是否可以與來自父親的染色體上的第二個拷貝進行交流。我們的發(fā)現(xiàn)暗示了兩個等位基因之間潛在的交流，我們推測MSL2確保了媽媽和爸爸可以相互交流——至少在分子上。”弗萊堡馬克斯普朗克免疫生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究所所長Asifa Akhtar說。
用基因技術(shù)追蹤等位基因調(diào)節(jié)器
研究人員發(fā)現(xiàn)了一種保護單倍不足基因雙等位基因表達的機制，他們對這種機制在分子水平上是如何起作用的進行了研究。為了解決這個問題，研究人員采用了一個小技巧。“我們將基因不同的小鼠品系雜交，有點像吉娃娃和大丹狗雜交。這使我們能夠看到哪些等位基因是從母親那里遺傳的，哪些是從父親那里遺傳的，”該論文的第一作者Yidan Sun在解釋等位基因特異性基因表達分析方法時說。
利用這種雜交小鼠系統(tǒng)，研究小組可以分析單個等位基因的活性。她補充說:“與表達數(shù)據(jù)分析的標準方法不同，在這種方法中，基因產(chǎn)物是對兩個等位基因進行匯總的，這為我們提供了單獨跟蹤每個等位基因表達狀態(tài)所需的分辨率。”
未來的新治療策略
他們的實驗表明，當雜交小鼠細胞中MSL2丟失時，某些單倍不足基因只能完成單等位基因的表達。這意味著，在哺乳動物細胞中，MSL2 是基因雙倍表達的必要條件，它能確?；虻墓δ埽M而確保生物體的整體健康。有趣的是，許多受 MSL2 調(diào)控的單倍表達不足基因都與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。
“但是，這些基因的組織和細胞類型特異性為這一發(fā)現(xiàn)增添了迷人的色彩。“從整體上看，這讓你不禁要問，由MSL2等表觀遺傳因素協(xié)調(diào)的備份系統(tǒng)是否可以解釋為什么人們即使有相似的吸煙或飲食習(xí)慣，也會有不同的健康結(jié)果或疾病風險。”
調(diào)節(jié)基因劑量的進化保守機制
“我的實驗室最初研究的是果蠅的劑量補償，也就是具有一條X染色體的雄性果蠅能夠獲得與具有兩條X染色體的雌性果蠅相同水平的基因產(chǎn)物的過程。多年來，我們一直著迷于只有一條X染色體的雄性果蠅與有兩條X染色體的雌性果蠅相比，是如何產(chǎn)生同樣的信使RNA的。沒有這種雙重劑量，雄性就會死亡!
哺乳動物似乎巧妙地適應(yīng)了這種策略。在進化過程中，同樣的工具（如 MSL2）是如何再次用于調(diào)節(jié)基因劑量的。基因劑量很重要，我們的研究提供了一個新的層次來理解我們體內(nèi)的細胞如何確保我們獲得正確劑量的信使RNA，”Asifa Akhtar說。
真正讓科學(xué)家們興奮的是，這一發(fā)現(xiàn)為深入了解細胞內(nèi)基因劑量的調(diào)節(jié)開辟了新的方向。正如所揭示的，MSL2可能只是這種等位基因調(diào)控的一個例子，這表明存在其他發(fā)揮類似作用的因素。這一新發(fā)現(xiàn)對理解疾病具有深遠的意義，并有望開發(fā)潛在的治療方法。
文章標題
MSL2 ensures biallelic gene expression in mammals
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
