“了解免疫信號在認(rèn)知能力下降中的作用是至關(guān)重要的，”NINDS項目主任Roderick Corriveau博士說。“這些發(fā)現(xiàn)讓我們深入了解了免疫系統(tǒng)的信號如何導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的癥狀，最終導(dǎo)致癡呆癥的診斷。”
高血壓影響著全世界超過10億人，可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，包括在發(fā)生中風(fēng)時，但即使高血壓患者沒有中風(fēng)，也會導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。然而，通過降低血壓的治療來控制沒有中風(fēng)的人的認(rèn)知能力喪失的努力結(jié)果喜憂參半。這項小鼠研究的結(jié)果表明，大腦周圍和大腦內(nèi)部的免疫細(xì)胞在模擬一種常見形式的高血壓的條件下變得異常激活，這種激活導(dǎo)致大腦功能受損。
紐約市Feil家族大腦和精神研究所主任兼主席、醫(yī)學(xué)博士Costantino Iadecola領(lǐng)導(dǎo)的研究人員利用高血壓小鼠模型發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-17 (IL-17)水平異常升高，白細(xì)胞介素-17是一種通常在體內(nèi)釋放以激活免疫系統(tǒng)的化學(xué)物質(zhì)，在腦脊液和大腦中。此前，Iadecola博士的團隊發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食會增加腸道中的IL-17，隨后會出現(xiàn)認(rèn)知障礙。這些新發(fā)現(xiàn)通過表明IL-17在大腦內(nèi)部起作用而增加了這個故事。同樣值得注意的是，這些實驗使用了一種不同的小鼠模型，稱為DOCA鹽模型，它更接近于模擬人類常見的高血壓形式。
“這是目前我們所擁有的最現(xiàn)實的高血壓模型，”Iadecola博士說。“DOCA小鼠模擬低腎素高血壓，這是一種常見的高血壓，尤其是在美國黑人中。”
進(jìn)一步的研究表明，一旦進(jìn)入大腦，IL-17就會啟動負(fù)責(zé)激活炎癥和抵抗感染的免疫細(xì)胞，即巨噬細(xì)胞。一系列實驗證實，這些巨噬細(xì)胞對觀察到的認(rèn)知能力下降很重要，因為無論是腦巨噬細(xì)胞中IL-17受體缺失的小鼠，還是腦巨噬細(xì)胞缺失的小鼠，盡管有其他高血壓癥狀，但高血壓對認(rèn)知功能都沒有影響。
研究人員仍在尋找作用于腦巨噬細(xì)胞的IL-17的來源?；谒麄冎暗墓ぷ?，研究人員最初的假設(shè)是腸道釋放IL-17，然后通過血流進(jìn)入大腦。一旦出現(xiàn)這種情況，它就會引發(fā)一種反應(yīng)，破壞腦血管對大腦活動增加做出適當(dāng)反應(yīng)的能力。然而，阻斷腦血管對IL-17的反應(yīng)能力只能部分挽救認(rèn)知障礙，這表明還有另一種IL-17作用于大腦。
最近的其他研究提供了一條線索，表明大腦的一層被稱為硬腦膜的保護層含有免疫T細(xì)胞，這些T細(xì)胞既能分泌IL-17，又能影響老鼠的行為。研究人員用一種特殊的老鼠做實驗，這些老鼠的細(xì)胞在產(chǎn)生IL-17時發(fā)出熒光綠色，證實高血壓會增加硬腦膜中的IL-17，然后將其釋放到組織中。通常情況下，屏障存在于大腦的保護性覆蓋層，稱為腦膜，以防止不必要的溢出到大腦中。然而，在實驗誘導(dǎo)的高血壓小鼠中，這一屏障似乎被破壞，這種破壞使IL-17進(jìn)入腦脊液。
另外兩個實驗幫助證實了這一假設(shè)。首先，使用一種藥物來阻止T細(xì)胞從淋巴結(jié)進(jìn)入腦膜。其次，使用抗體阻斷腦膜中T細(xì)胞的活性。在這兩種情況下，高血壓小鼠的認(rèn)知功能都得到了恢復(fù)，這表明靶向過度活躍的T細(xì)胞可能是一種值得探索的新治療方法。
“總的來說，我們的數(shù)據(jù)表明高血壓會造成兩種不同的影響，”Iadecola博士說。“一種是作用于血管的IL-17，但這似乎相對較小。一個更突出的中樞效應(yīng)是由腦膜中的細(xì)胞釋放IL-17引起的，IL-17直接影響大腦中的免疫細(xì)胞。正是這些免疫細(xì)胞被腦膜發(fā)出的信號激活，最終以某種方式影響大腦，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。”
Iadecola博士和他的團隊現(xiàn)在正在尋找腦膜中免疫細(xì)胞的激活和認(rèn)知功能下降之間的聯(lián)系。該小組之前的研究表明，高鹽飲食抑制了腦血管中化學(xué)一氧化氮的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致tau蛋白的積累，這是一種有毒的蛋白質(zhì)，在受阿爾茨海默病影響的神經(jīng)元中形成團塊。目前的研究結(jié)果還表明，抑制了腦血管內(nèi)一氧化氮的產(chǎn)生，這是否也導(dǎo)致了tau蛋白產(chǎn)生的增加，目前正在研究中。
Monica M. Santisteban, Samantha Schaeffer, Antoine Anfray, Giuseppe Faraco, David Brea, Gang Wang, Melissa J. Sobanko, Rose Sciortino, Gianfranco Racchumi, Ari Waisman, Laibaik Park, Josef Anrather, Costantino Iadecola. Meningeal interleukin-17-producing T cells mediate cognitive impairment in a mouse model of salt-sensitive hypertension. Nature Neuroscience, 2023
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12） | 
