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轉(zhuǎn)錄因子是最有吸引力的腫瘤治療靶點(diǎn)之一，但又很大程度上被認(rèn)為是“難以作為藥物靶點(diǎn)”的，部分原因是其激活域的內(nèi)在無序性，設(shè)計(jì)針對轉(zhuǎn)錄因子的小分子藥物是一個(gè)主要挑戰(zhàn)。
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來自生物醫(yī)學(xué)研究所(IRB Barcelona)、馬克斯普朗克分子遺傳學(xué)研究所(MPIMG)、不列顛哥倫比亞省癌癥研究所(不列顛哥倫比亞大學(xué))和其他機(jī)構(gòu)的一個(gè)國際研究小組發(fā)現(xiàn)了一種針對雄激素受體的潛在方法，雄激素受體是前列腺癌中最突出的致癌轉(zhuǎn)錄因子。
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研究結(jié)果發(fā)表在《自然，結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》，論文結(jié)果為Nuage Therapeutics的成立奠定了基礎(chǔ)。
在所有細(xì)胞和生物體中，轉(zhuǎn)錄因子在將基因編碼的遺傳信息轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。這些調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合DNA，開啟或關(guān)閉基因，并控制DNA轉(zhuǎn)錄成mRNA的速率——而mRNA是蛋白質(zhì)合成所必需的——因此它們在轉(zhuǎn)錄控制中具核心作用。許多疾病可以追溯到轉(zhuǎn)錄因子失調(diào)——特別是在癌癥中，經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)編碼轉(zhuǎn)錄因子(TF)的基因突變或失調(diào)。例如，癌癥中最常見的突變基因TP53和癌癥中最常見的過表達(dá)基因MYC是編碼轉(zhuǎn)錄因子的。轉(zhuǎn)錄程序的重新布線是癌癥的一個(gè)標(biāo)志，許多腫瘤類型的致癌轉(zhuǎn)錄程序依賴于特定轉(zhuǎn)錄因子的組合。抑制轉(zhuǎn)錄因子活性，為癌癥治療提供了令人憧憬的潛力。
顯然轉(zhuǎn)錄因子可作為腫瘤學(xué)中最有吸引力的治療靶標(biāo)之一。但許多轉(zhuǎn)錄因子也有自己的妙招——它們的激活區(qū)域本質(zhì)上是無序的，這意味著構(gòu)成該區(qū)域的氨基酸鏈缺乏清晰的三維結(jié)構(gòu)。由于缺乏穩(wěn)定的3D結(jié)構(gòu)，幾乎不可能設(shè)計(jì)出與激活域結(jié)合的藥物，因而很大程度上轉(zhuǎn)錄因子被認(rèn)為是“難以作為藥物靶點(diǎn)的”，是基于結(jié)構(gòu)的藥物開發(fā)的挑戰(zhàn)性靶點(diǎn)。
核激素受體，例如雄激素受體(AR)，含有一個(gè)特定結(jié)構(gòu)化的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)，針對LBD的抗雄激素是治療雄激素受體驅(qū)動的前列腺癌的一線療法。然而，大約20%的前列腺癌患者進(jìn)展為去勢抵抗性的前列腺癌(CRPC)，這種致命的疾病與出現(xiàn)一種組成型活性雄激素受體的剪接變異體相關(guān)。這些剪接變異體缺乏LBD，僅由一個(gè)DNA結(jié)合域(DBD)和一個(gè)內(nèi)在無序激活域(AD)組成，因此對LBD靶向的抗雄激素不敏感。深入了解癌基因的激活域如何發(fā)揮作用可以促進(jìn)一些最致命癌癥的治療方法的發(fā)展。
一個(gè)國際研究小組，包括巴塞羅那IRB、ICREA和巴塞羅那大學(xué)的Xavier Salvatella和Antoni Riera博士，馬克斯普朗克分子遺傳學(xué)研究所的Denes Hnisz和BC癌癥研究所(加拿大英屬哥倫比亞大學(xué))的Marianne D. Sadar——專注于研究內(nèi)在無序蛋白質(zhì)形成生物分子凝聚物（biomolecular condensates）的趨勢。他們發(fā)現(xiàn)蛋白凝聚過程中的機(jī)制可以用來抑制前列腺癌中雄激素受體的活性。
細(xì)胞液滴，靶向轉(zhuǎn)錄因子的新方法
在顯微鏡下，生物分子凝聚物類似于漂浮在水面上的蛋白質(zhì)團(tuán)。凝聚物的形成過程被稱為液-液相分離，類似于油滴在水中混合時(shí)的凝聚過程。Shaon Basu博士說:“我們以前觀察到，當(dāng)你向細(xì)胞中添加少量的激活分子(如睪丸激素)時(shí)，雄激素受體會形成生物分子凝聚體。”Shaon Basu博士現(xiàn)在是慈善基金會的計(jì)算生物學(xué)家，也是該研究的第一作者之一，他與巴塞羅那IRB的Paula博士Martínez-Cristobal一起。科學(xué)家們假設(shè)雄激素受體的激活與其形成液滴的傾向之間可能存在聯(lián)系。與生物物理學(xué)家Salvatella博士合作，他們使用核磁共振技術(shù)識別了雄激素受體內(nèi)在無序激活域中的幾個(gè)短片段，這些片段對相分離至關(guān)重要——同樣的短片段對受體的基因激活功能也是必需的。
Hnisz博士解釋說:“我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)可溶時(shí)，激活域中的短序列往往是無序的，令人驚訝的是，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)集中在凝聚物中時(shí)，這些區(qū)域似乎形成了更穩(wěn)定的螺旋。”當(dāng)受體處于凝聚物狀態(tài)時(shí)，短螺旋會產(chǎn)生瞬時(shí)結(jié)合袋，可以被抑制劑靶向。
改進(jìn)治療前列腺癌的化合物
隨后，該團(tuán)隊(duì)與Antoni Riera博士和Marianne Sadar博士的實(shí)驗(yàn)室合作，改進(jìn)了一種實(shí)驗(yàn)性小分子抑制劑，使其幾乎完全適合瞬時(shí)結(jié)合袋。然后，他們在細(xì)胞和小鼠模型中測試了這些變化是否會增加對侵襲性晚期前列腺癌的療效。該研究的第一作者Paula Martínez-Cristobal說:“我們修改了這種化合物的化學(xué)特征，使其與雄激素受體凝聚的特征相匹配，從而使這種分子在去勢抵抗性前列腺癌中的效力提高了十倍。”“這真的很重要，因?yàn)槿莸挚剐郧傲邢侔┦且环N極具侵略性的癌癥，對目前的一線治療方法有抗藥性。”
然而，在這些發(fā)現(xiàn)可以轉(zhuǎn)化為新的和安全的治療方法之前，還需要更多的研究。研究小組希望他們發(fā)現(xiàn)的基本機(jī)制可能適用于其他轉(zhuǎn)錄因子，為在許多不同疾病中靶向這些重要分子打開大門。Hnisz博士表示:“我們相信，在本質(zhì)上無序的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域中存在某些序列，這些序列在凝聚物中采用短暫穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，這一想法是普遍的，很可能推廣到轉(zhuǎn)錄因子。”Salvatella博士說:“我們所遵循的優(yōu)化雄激素受體抑制劑的基本原理可以用來抑制其他轉(zhuǎn)錄因子，為解決未滿足的醫(yī)療需求開辟新的可能性。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12） | 
