地球上沒有任何一種生物的生命是不受威脅——包括細(xì)菌。被稱為噬菌體的掠食性病毒是它們最可怕的敵人之一，它們滲透到細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制并接管。細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化出了一系列對抗這些感染的策略，但它們是如何首先發(fā)現(xiàn)入侵者的一直是個(gè)謎。
現(xiàn)在，洛克菲勒大學(xué)細(xì)菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌通過一種名為CBASS的防御反應(yīng)來感知噬菌體，這種反應(yīng)可以檢測病毒RNA，有朝一日，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于對抗抗生素耐藥性的威脅。他們在《自然》雜志上發(fā)表了研究結(jié)果。
該實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人Luciano Marraffini說:“多年來，CBASS是如何被噬菌體感染激活的，這在我們的領(lǐng)域一直是一個(gè)很大的未知數(shù)。到目前為止，還沒有人知道是什么觸發(fā)了細(xì)菌啟動(dòng)CBASS免疫反應(yīng)。”
跨越遙遠(yuǎn)疆域的親緣關(guān)系
從真核生物(具有膜結(jié)合核的生物)，如哺乳動(dòng)物、植物和真菌，到原核生物(沒有膜的生物)，如細(xì)菌和古細(xì)菌，一些核心的免疫功能在相距遙遠(yuǎn)的生命領(lǐng)域是共享的。這些免疫反應(yīng)一定是在生命出現(xiàn)的早期就進(jìn)化出來的。
一個(gè)保守的特征是病毒的感知機(jī)制，它依賴于一種稱為環(huán)化酶的特殊酶。在動(dòng)物中，它被稱為cGAS(環(huán)GMP-AMP合成酶)。在細(xì)菌中，類似 cGAS 的環(huán)化酶是 CBASS（基于環(huán)狀寡核苷酸的抗噬菌體信號(hào)系統(tǒng)）免疫反應(yīng)的核心成分。兩者都是在過去十年才被發(fā)現(xiàn)的。
“CBASS環(huán)化酶被認(rèn)為是cGAS的古老祖先，”共同第一作者、醫(yī)學(xué)博士Dalton Banh說。
但它們之間也有一些不同。在受感染的動(dòng)物中，cGAS在細(xì)胞質(zhì)中感知病毒DNA，細(xì)胞質(zhì)是包圍細(xì)胞核的細(xì)胞中的凝膠狀液體;在未感染的生物體中，DNA被限制在細(xì)胞核內(nèi)。它出現(xiàn)在其他地方表明出了問題。
然而，由于細(xì)菌沒有細(xì)胞核，它們必須采取另一種方法。如果CBASS僅僅對DNA的存在作出反應(yīng)，就會(huì)導(dǎo)致猖獗的自身免疫，或者細(xì)菌攻擊自己，Banh說。
“這是一個(gè)難題，CBASS環(huán)化酶看起來很像cGAS，所以它們必須感知到什么。但究竟是什么呢?”
RNA探測器
為了找到答案，研究人員和他們在Sean Brady基因編碼小分子實(shí)驗(yàn)室的合作伙伴們重點(diǎn)研究了裂殖葡萄球菌（Staphylococcus schleiferi）的CBASS系統(tǒng)，這是一種常見于狗、貓和其他動(dòng)物口腔中的細(xì)菌，在極少數(shù)情況下會(huì)傳染到人類身上。
Marraffini是研究細(xì)菌防御系統(tǒng)(主要是CRISPR-Cas)的先驅(qū)，由于他的實(shí)驗(yàn)室多年來在這項(xiàng)工作中使用了多種葡萄球菌菌株，因此該團(tuán)隊(duì)手頭上有很多葡萄球菌噬菌體。Banh篩選了它們被CBASS抑制的能力。他瞄準(zhǔn)了一組被防御系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的噬菌體。Banh說:“這讓我們假設(shè)，這些敏感的噬菌體在感染過程中產(chǎn)生了某種東西，引發(fā)了CBASS的激活。”
接下來，共同第一作者Cameron Roberts博士生仔細(xì)測試了細(xì)菌或病毒產(chǎn)生的各種分子，包括DNA, RNA和蛋白質(zhì)。
實(shí)驗(yàn)表明，只有噬菌體感染過程中產(chǎn)生的RNA才能引發(fā)免疫反應(yīng)。“很明顯，病毒RNA是在感染過程中產(chǎn)生的，因此，CBASS不像cGAS那樣感知DNA錯(cuò)誤定位，而是感知特定的RNA結(jié)構(gòu)。這種特異性是驚人的。”
他們將新發(fā)現(xiàn)的發(fā)夾狀分子 cabRNA（讀作 "cab-R-N-A "或 "cabernet"）命名為 CBASS 激活噬菌體 RNA。這種分子與環(huán)化酶的表面結(jié)合，觸發(fā)一種叫做cGAMP的信使分子的產(chǎn)生，這種信使分子可以激活CBASS免疫反應(yīng)。
“這是一個(gè)非常簡單而精妙的實(shí)驗(yàn)，它給了我們關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)，”Marraffini說。
這與人類的類似系統(tǒng)的運(yùn)作方式也有相似之處。在檢測到病毒DNA后，cGAS還觸發(fā)cGAMP的產(chǎn)生，cGAMP誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生I型干擾素。這種抗病毒信號(hào)通路被稱為cGAS-STING。
未來的可能性
在未來的研究中，Roberts將繼續(xù)分析cabRNA的特性。“兩大問題是噬菌體如何以及為什么產(chǎn)生cabRNA——它的作用是什么? cabRNA如何與CBASS酶相互作用的細(xì)節(jié)也不清楚。因此，解決與cabRNA結(jié)合的酶的結(jié)構(gòu)將是一項(xiàng)巨大的壯舉。”
不引發(fā)CBASS反應(yīng)的噬菌體可能有一天會(huì)在對抗抗微生物細(xì)菌方面發(fā)揮作用。“現(xiàn)在，我們還不知道哪些噬菌體有cabRNA，哪些噬菌體沒有，”Marraffini說，“但如果我們能做到這一點(diǎn)，我們就有可能利用這些噬菌體來攻擊細(xì)菌，因?yàn)樗鼈円呀?jīng)知道如何避開這種感應(yīng)機(jī)制。”
文章標(biāo)題
Bacterial cGAS senses a viral RNA to initiate immunity
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
