一些患有骨髓增生異常綜合征的患者，如急性骨髓性白血病，可以從一種名為地西他濱的化療藥物中獲益，這種藥物可以抑制癌癥的生長(zhǎng)。但其他許多人對(duì)地卡濱的作用有抵抗力，或者隨著時(shí)間的推移產(chǎn)生抗藥性。威爾莫特癌癥研究所的研究人員在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)了一種“基因組拉鋸戰(zhàn)”，這種拉鋸戰(zhàn)可能會(huì)影響某些患者或某些癌癥對(duì)地西他濱的反應(yīng)。
在發(fā)表在《Development》雜志上的一項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)地西他濱會(huì)導(dǎo)致DNA的不同區(qū)域參與一種名為H2A.Z的基因激活劑的拉鋸戰(zhàn)。如果這種基因激活劑太少，基因表達(dá)就會(huì)停止，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而，許多類型的癌癥都有非常高的H2A.Z水平，這可能有助于他們克服這種地西他濱誘導(dǎo)的拉鋸戰(zhàn)，讓癌癥生長(zhǎng)。
“兩年前，我們發(fā)表了一篇論文，根據(jù)H2A.Z的數(shù)量確定了不同的乳腺癌亞型。Patrick Murphy博士說，他是羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心生物醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和生物學(xué)助理教授，也是威爾莫特遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)和代謝項(xiàng)目的成員，他領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。“如果我們的發(fā)現(xiàn)在人類中得到證實(shí)，我們可能能夠根據(jù)H2A.Z的含量對(duì)患者進(jìn)行分類，然后決定這個(gè)療法是更有效還是更無效。因此，它最終可以與個(gè)性化醫(yī)療診斷一起使用。”
H2A.Z是一種組蛋白——DNA包裹的一類蛋白質(zhì)。不同類型的組蛋白更緊密地纏繞DNA，使其受到保護(hù)，或松散，允許DNA被讀取并轉(zhuǎn)化為執(zhí)行細(xì)胞許多功能的蛋白質(zhì)。
H2A.Z松散地結(jié)合DNA，幫助開啟附近的基因。很長(zhǎng)一段時(shí)間以來，人們認(rèn)為它只與含有蛋白質(zhì)編碼的DNA區(qū)域結(jié)合。然而，Murphy和博士后助理 Fanju Meng博士發(fā)現(xiàn)，H2A.Z也與斑馬魚的非編碼“垃圾DNA”結(jié)合。
Murphy說:“那是我們第一次開始懷疑，也許它沒有做我們認(rèn)為它正在做的事情，或者它可能做了一些額外的事情。我們總是想到H2A.Z是一種進(jìn)入基因并幫助它們啟動(dòng)的因子。所以當(dāng)我們開始在不同的地方看到它時(shí)，我們開始問更多的問題。”
早在21世紀(jì)初的研究就暗示了H2A.Z與地西他濱之間的模糊聯(lián)系。最近的研究也表明，地西他濱可以開啟部分非編碼“垃圾DNA”，但這些研究沒有解釋這是如何發(fā)生的。
Murphy和孟測(cè)試了地西他濱和H2A.Z之間的聯(lián)系，使用斑馬魚胚胎，用地西他濱處理胚胎會(huì)產(chǎn)生H2A.Z向DNA的非編碼區(qū)域移動(dòng)，重新激活它們，遠(yuǎn)離編碼DNA，這會(huì)減少基因表達(dá)，殺死細(xì)胞，阻礙胚胎生長(zhǎng)。在表達(dá)高水平H2A.Z的胚胎中。和一些癌癥一樣，有足夠的H2A.Z在編碼區(qū)和非編碼區(qū)結(jié)合，基因表達(dá)和胚胎發(fā)育正常。
一種被稱為TDCIPP的有毒化學(xué)物質(zhì)也有同樣的效果。TDCIPP廣泛用于阻燃劑和殺蟲劑中，也在人類尿液和母乳中發(fā)現(xiàn)。毒素引起H2A.Z從編碼DNA區(qū)域轉(zhuǎn)移到非編碼DNA區(qū)域，減少基因表達(dá)，破壞胚胎發(fā)育。但是過度表達(dá)H2A.Z的胚胎能夠克服拔河，免受毒素的負(fù)面影響。
Murphy說:“這些外部壓力因素——地西他濱和tdcipp——劫持了細(xì)胞機(jī)制的基本方面，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。我們的研究發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵的弱點(diǎn)，可以用來改善未來的癌癥治療方法。”
然而，需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)這種機(jī)制也發(fā)生在人類身上，并弄清楚垃圾DNA序列是如何劫持H2A.Z的。作為朝這個(gè)方向邁出的第一步，Murphy和Meng很快將在小鼠胚胎干細(xì)胞中研究這種機(jī)制——使其進(jìn)入哺乳動(dòng)物。
羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心提供
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
