在人工智能革命之前，蛋白質設計方法僅限于基于自然界現(xiàn)有蛋白質生成設計，這存在局限性，因為大自然只對可能的蛋白質景觀的一小部分進行了采樣。相比之下，生成式人工智能方法強調從頭開始的蛋白質設計——從零開始設計新的蛋白質——以擴大功能和理想屬性的范圍，超越自然界已經(jīng)實現(xiàn)的功能。
在《Nature》雜志上發(fā)表的一項名為“用可編程生成模型照亮蛋白質空間”的新研究中，研究人員提出了一種名為Chroma的生成式人工智能(AI)模型，該模型創(chuàng)造了自然界中以前未發(fā)現(xiàn)的具有可編程特性的新型蛋白質，具有治療潛力，并在實驗室中取得了實驗成功。Chroma用于在外部約束下設計蛋白質，包括對稱性、子結構、形狀，甚至是自然語言提示。實驗表征了從Chroma產(chǎn)生的310種蛋白質，這些蛋白質表達、折疊并具有良好的生物物理特性。
這項工作來自馬薩諸塞州薩默維爾(Somerville)的Generate:Biomedicines公司，該公司致力于機器學習、生物工程和醫(yī)學的交叉研究，重點是蛋白質設計。
Biomedicines的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席技術官Gevorg Grigoryan博士指出，可編程性從一開始就是Chroma框架不可或缺的一部分，因為生產(chǎn)治療應用需要的不僅僅是生成可以通過實驗驗證的結構。評估蛋白質的功能，如結合、變構控制和酶活性，對治療潛力至關重要。
此外，這項研究的一個新穎之處在于，當考慮在蛋白質設計活動中進行實驗驗證時，它改變了范式。
“我們的目標不是‘我想讓這種蛋白質起作用’，而是表征這種模型。我們想了解Chroma學到的東西有多少是真實的，多少是不真實的，”Grigoryan說。
在決定實驗驗證哪些計算結構時，常用的方法包括一個過濾步驟，在這個步驟中，蛋白質設計者根據(jù)他們對生物物理結構的理解來批評設計，例如由于溶解度問題而懲罰疏水區(qū)域的過度代表。
讓數(shù)據(jù)為你工作
蛋白質設計領域傳統(tǒng)的“自下而上”方法，即基于原子的生物物理動力學模擬蛋白質行為，在邏輯上是“精細和一致的”，但并沒有帶來現(xiàn)在通過機器學習可以實現(xiàn)的進步。
機器學習方法不是從第一原理開始，評估模擬是否準確，而是從觀察開始，推斷導致這些觀察的原理。
具體來說，Chroma利用了擴散模型，這是一種機器學習工具，在圖像生成工具中取得了相當大的成功，例如Midjourney、OpenAI的DALL-E 2和Stability AI的Stable diffusion。這些生成模型學習訓練數(shù)據(jù)的模式，并生成具有相似特征的新輸出。這個框架使Chroma具有可塑性，可以引入新的可編程條件。
“為新屬性創(chuàng)建模型并將其插入Chroma非常容易。與DALL-E圖像生成器類似，您不必為動物、海灘和山脈創(chuàng)建單獨的圖像模型。你只要告訴模型，‘我想要一只戴著寬邊帽在海灘上跳舞的熊貓’，它就能為你生成這樣的場景。”
Chroma并不是唯一利用擴散模型進行蛋白質設計的生成式人工智能工具。今年7月，華盛頓大學(UW)蛋白質設計研究所(IPD)主任、生物化學教授David Baker博士的實驗室在《Nature》雜志上發(fā)表了他們的擴散模型RoseTTAFold擴散(RFdiffusion)，該模型證明了強有力的實驗驗證和易用性。
“到目前為止，[Chroma]只被實驗證明可以設計新的結構，但可能適用于設計新的蛋白質，肽和小分子相互作用，正如RFdiffusion所證明的那樣，”Baker說。
有效的蛋白質設計模型只是更廣泛的治療發(fā)現(xiàn)過程的一部分。
“Chroma是一個模型，而不是藥物打印機。還有很多東西要做治療，這可能是資源密集型的，涉及干濕實驗室之間非常緊密的整合，”Grigoryan說。
向所有人開放
Chroma背后的代碼作為開源軟件提供給學術界和工業(yè)界的所有研究人員。
“我們的意圖是在發(fā)布預印本之前先開源。從社會的角度來看，阻礙[Chroma]在推進生物醫(yī)學科學以及其他應用(如納米技術和材料科學)方面的作用是不對的，”Grigoryan解釋說。
從公司的角度來看，Grigoryan還指出，能夠繼續(xù)走在科學前沿的能力與公司吸引和留住最優(yōu)秀人才的能力有關。分享這項工作是為研究界做出貢獻的關鍵行動。
雖然擴散模型是“當下的潮流”，但新的蛋白質設計工具有望滲透到一個快速增長的領域。
“既然代碼是可用的，(全人類)當然可以自由地在其基礎上進行構建并創(chuàng)建更好的版本。我期待并希望這正是發(fā)生的事情。”
Illuminating protein space with a programmable generative model
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
