霍奇金淋巴瘤是年輕人中最常見的淋巴瘤之一。它的特點(diǎn)是存在較大的B淋巴細(xì)胞，這是不尋常的，因?yàn)樗鼈兊谋砻嫔嫌性S多其他免疫細(xì)胞的識(shí)別標(biāo)記，比如在吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞或T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的那些標(biāo)記?，F(xiàn)在，由實(shí)驗(yàn)和臨床研究中心(ECRC)的Stephan Mathas領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)解釋了這些變化是如何在細(xì)胞中發(fā)生的，以及它們有什么影響。ECRC是Max delbrck中心和柏林慈善機(jī)構(gòu)Universit tsmedizin的聯(lián)合機(jī)構(gòu)。
“在經(jīng)典霍奇金淋巴瘤中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多不同的分子變化，但我們對積極促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)育的突變知之甚少，”Stephan Mathas說，他是發(fā)表在《自然通訊》上的這項(xiàng)研究的最后一位作者。他的團(tuán)隊(duì)與烏爾姆大學(xué)醫(yī)學(xué)中心人類遺傳學(xué)研究所(Reiner Siebert教授)和波茲南波蘭科學(xué)院(Maciej Giefing博士)的同事一起，通過大量的基因測序和表達(dá)數(shù)據(jù)來尋找激活突變。在細(xì)胞系和后來的患者腫瘤細(xì)胞中，他們反復(fù)發(fā)現(xiàn)大約15%的患者在轉(zhuǎn)錄因子IRF4中有相同的突變。
完全改變的功能
“在這些情況下，IRF4內(nèi)部只有一個(gè)氨基酸發(fā)生了改變:IRF4在99號位置含有精氨酸而不是半胱氨酸，”Mathas解釋說。“我們主要與來自英國伯明翰的Pierre Cauchy和Constanze Bonifer合作，證明了這完全改變了轉(zhuǎn)錄因子的功能:它不再與通常的DNA結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，而是與通常不被識(shí)別的其他DNA基元結(jié)合。這從根本上改變了基因活動(dòng)的調(diào)節(jié)。”
結(jié)果，B淋巴細(xì)胞被阻止成熟為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞。由于這種突變在霍奇金患者中很常見，研究人員懷疑它可能對腫瘤細(xì)胞有利。因此，他們決定制造健康的B細(xì)胞，既能產(chǎn)生“正常”的IRF4，也能產(chǎn)生改變的IRF4，然后分析哪些基因受到突變體的調(diào)節(jié)。當(dāng)IRF4-C99R突變體被打開時(shí)，健康漿細(xì)胞程序保持沉默。相反，它導(dǎo)致了與霍奇金淋巴瘤相關(guān)的基因的上調(diào)，這些基因在健康狀態(tài)下根本不能被IRF4激活。
不定期?？炕顒?dòng)
IRF4-C99R突變體中相對較大的精氨酸不再適合通常的DNA對接位點(diǎn)，但它確實(shí)與DNA上的其他位點(diǎn)結(jié)合良好。這導(dǎo)致了疾病相關(guān)基因的激活。
“對我們來說，一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是，一個(gè)點(diǎn)突變可以導(dǎo)致DNA結(jié)合能力的喪失和增加，從而對基因功能產(chǎn)生根本性的影響，”尼古拉·施呂?納博士說，他是該研究的第一作者之一，與皮埃爾·柯西一起。這種DNA結(jié)合位點(diǎn)的變化很難用生物信息學(xué)技術(shù)來預(yù)測。Schleu?ner說，這就是為什么將伯明翰、溫哥華和柏林的MDC-BIMSB的研究人員的實(shí)驗(yàn)工作與創(chuàng)新的生物信息學(xué)分析結(jié)合起來是如此重要。
此前，由Mathas的團(tuán)隊(duì)和國際合作者在2023年1月發(fā)表在《科學(xué)免疫學(xué)》(Science Immunology)上的一項(xiàng)研究已經(jīng)表明，改變這種轉(zhuǎn)錄因子中的單個(gè)氨基酸會(huì)產(chǎn)生重大影響。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種IRF4突變，它位于幾個(gè)氨基酸之外，導(dǎo)致兒童出現(xiàn)嚴(yán)重的、以前未知的免疫缺陷。“我們相信我們已經(jīng)描述了一種在其他疾病中也起關(guān)鍵作用的機(jī)制，”Mathas強(qiáng)調(diào)說。
尋找抑制劑
目前的研究表明，有可能阻斷轉(zhuǎn)錄因子的錯(cuò)誤激活。“現(xiàn)在很難直接阻斷轉(zhuǎn)錄因子。但現(xiàn)在我們知道突變結(jié)合位點(diǎn)在哪里，我們可以尋找恰好占據(jù)這些DNA結(jié)合口袋的抑制劑，同時(shí)不影響健康細(xì)胞，”Mathas說。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
