現(xiàn)在可以肯定的是，衰竭過程受到“細(xì)胞的動(dòng)力”——線粒體的顯著影響。
當(dāng)線粒體呼吸失敗時(shí)，會(huì)觸發(fā)一系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致T細(xì)胞的遺傳和代謝重編程——這一過程會(huì)導(dǎo)致它們的功能衰竭。但是這種T細(xì)胞的“衰竭”是可以被抵消的:細(xì)胞代謝的藥理學(xué)或遺傳優(yōu)化增加了T細(xì)胞的壽命和功能。例如，這可以通過過度表達(dá)線粒體磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體來實(shí)現(xiàn)，該轉(zhuǎn)運(yùn)體驅(qū)動(dòng)提供能量的分子三磷酸腺苷的產(chǎn)生。
這些發(fā)現(xiàn)是由免疫學(xué)研究所的Martin Vaeth博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在《Nature Communications》雜志上發(fā)表的。“我們樂觀地認(rèn)為，我們的發(fā)現(xiàn)將有助于改善癌癥免疫治療，”這位科學(xué)家說。
CAR-T細(xì)胞療法的可能改進(jìn)
例如:CAR-T細(xì)胞療法在治療白血病和淋巴瘤方面已經(jīng)顯示出顯著的療效。CAR-T細(xì)胞是經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室改造的淋巴細(xì)胞，用來對(duì)抗不同類型的癌癥。然而，當(dāng)涉及到實(shí)體腫瘤時(shí)，CAR-T細(xì)胞也傾向于衰竭，限制了它們?cè)谶@種情況下的成功。
JMU的科學(xué)家說:“我們的實(shí)驗(yàn)表明，線粒體代謝的增強(qiáng)也增加了慢性感染中病毒特異性T細(xì)胞的壽命和功能。”似乎這種策略也可以用來增強(qiáng)基于T細(xì)胞的免疫療法用于癌癥治療。
詳細(xì)實(shí)驗(yàn)
“人們通常認(rèn)為，觀察到的線粒體(能量)代謝的變化是T細(xì)胞衰竭的結(jié)果，”Vaeth說。為了證明線粒體功能障礙是T細(xì)胞衰竭的真正原因，他的研究小組開發(fā)了一種新的遺傳模型。它關(guān)閉線粒體磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SLC25A3)，使T細(xì)胞的線粒體呼吸癱瘓。
因此，T細(xì)胞被迫轉(zhuǎn)向其他代謝途徑，主要是有氧糖酵解，以滿足三磷酸腺苷形式的生物能量需求。然而，這種代謝適應(yīng)導(dǎo)致T細(xì)胞中活性氧的產(chǎn)生增加。
氧自由基水平升高可防止轉(zhuǎn)錄因子缺氧誘導(dǎo)因子1 α (HIF-1 α)的降解。HIF-1- α蛋白的積累導(dǎo)致T細(xì)胞的遺傳和代謝重新編程，加速它們的衰竭。
“這種依賴HIF-1的T細(xì)胞衰竭控制以前是未知的。它代表了線粒體呼吸和T細(xì)胞功能之間的關(guān)鍵調(diào)節(jié)回路，在T細(xì)胞衰竭過程中充當(dāng)‘代謝檢查點(diǎn)’，”Vaeth解釋說。
考慮組織作為T細(xì)胞的生存環(huán)境
接下來，他的團(tuán)隊(duì)想要探索線粒體呼吸如何影響T細(xì)胞的表觀遺傳編程，例如通過組蛋白的翻譯后修飾，以及T細(xì)胞代謝與局部組織微環(huán)境的相互作用。
根據(jù)Martin Vaeth的說法，這是特別重要的，因?yàn)槟[瘤中的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和氧張力與健康組織有很大的不同，T細(xì)胞必須積極應(yīng)對(duì)這種具有挑戰(zhàn)性的環(huán)境。新的技術(shù)發(fā)展，如空間轉(zhuǎn)錄組和代謝組分析，為在組織微環(huán)境的背景下系統(tǒng)地、高分辨率地研究這些問題提供了令人興奮的新可能性。
Mitochondrial dysfunction promotes the transition of precursor to terminally exhausted T cells through HIF-1-alpha-mediated glycolytic reprogramming. Nature Communications, 2023; 14 (1)
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
