調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一種特殊的免疫細(xì)胞，可以抑制免疫反應(yīng)，防止身體攻擊自己的細(xì)胞。了解這些細(xì)胞如何工作是決定如何操縱它們來促進(jìn)癌細(xì)胞的破壞或防止自身免疫的關(guān)鍵。細(xì)胞行為受染色質(zhì)結(jié)構(gòu)(染色體的三維形狀)和哪些基因可被蛋白質(zhì)(如促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育的Foxp3)接近的影響。
這篇新文章討論了染色質(zhì)構(gòu)象重組作為基因表達(dá)和細(xì)胞譜系特異性調(diào)控的重要層次。文章特別關(guān)注了免疫細(xì)胞中細(xì)胞類型特異性的3D染色質(zhì)結(jié)構(gòu)如何由譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子建立，尤其是T細(xì)胞子集分化和成熟的后期階段。
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是在胸腺中生成的一種T細(xì)胞亞群，專門用于抑制過度的免疫反應(yīng)。通過全面映射Treg細(xì)胞分化過程中的3D染色質(zhì)組織，文章展示了Treg特異性的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在其譜系特異性確定過程中逐步建立，并與Treg特征基因表達(dá)高度相關(guān)。此外，F(xiàn)oxp3（一種Treg譜系指定轉(zhuǎn)錄因子）的結(jié)合位點(diǎn)在Treg特異性的染色質(zhì)循環(huán)錨定處高度富集。
文章還進(jìn)一步比較了來自Foxp3敲入/敲除或新生成的Foxp3結(jié)構(gòu)域交換突變小鼠的野生型Treg細(xì)胞與Treg細(xì)胞之間的染色質(zhì)相互作用。這表明，盡管Foxp3不依賴于Foxp3結(jié)構(gòu)域交換二聚體的形成，但對(duì)于建立Treg特異性的3D染色質(zhì)結(jié)構(gòu)是必需的。
“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是我們體內(nèi)的維和人員，”該研究的共同資深作者Ye Zheng說。“讓調(diào)節(jié)性T細(xì)胞告訴其他細(xì)胞冷靜下來，對(duì)保持身體健康至關(guān)重要。充分了解Foxp3對(duì)這些維和人員發(fā)育的影響，可以讓我們了解我們的免疫系統(tǒng)是如何運(yùn)作的——以及疾病中的功能障礙。”
改變細(xì)胞的身份，即使是從抗感染的T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)節(jié)性T細(xì)胞，也不是一項(xiàng)簡(jiǎn)單的任務(wù)。制造細(xì)胞的指令被編碼在DNA鏈中，包裹在蛋白質(zhì)和RNA中，并纏繞在一起形成稱為染色質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。這種3D結(jié)構(gòu)的變化對(duì)細(xì)胞的身份有關(guān)鍵影響。改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)可以暴露或隱藏對(duì)整個(gè)細(xì)胞行為負(fù)責(zé)的遺傳密碼片段。
科學(xué)家們?cè)缇椭繤oxp3是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵，但只是作為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞基因的開關(guān)。Zheng是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的專家，他認(rèn)為Foxp3是一個(gè)簡(jiǎn)單的基因開關(guān)的觀點(diǎn)并沒有全面反映情況。
染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和對(duì)細(xì)胞身份的影響促使Zheng轉(zhuǎn)向染色質(zhì)結(jié)構(gòu)專家Dixon，在更高的結(jié)構(gòu)水平上探索Foxp3與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的關(guān)系。
研究人員繪制了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的三維染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，以觀察Foxp3是否改變了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而暴露出細(xì)胞功能所需的基因。為了捕捉Foxp3和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的獨(dú)特關(guān)系，他們將調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與另一種T細(xì)胞亞型——效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)行了比較。
根據(jù)Zheng的說法，效應(yīng)T細(xì)胞就像調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的對(duì)立面——它們煽動(dòng)攻擊并指示其他免疫細(xì)胞進(jìn)行戰(zhàn)斗。
當(dāng)研究人員比較調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的結(jié)構(gòu)時(shí)，他們注意到有許多獨(dú)特的Foxp3結(jié)合區(qū)域只存在于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中，這證實(shí)了Foxp3和維持免疫細(xì)胞之間的特殊關(guān)系。
“在Foxp3參與之前，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞遵循幾乎相同的分化路線，”Dixon實(shí)驗(yàn)室的前博士后研究員、共同第一作者Dongsung Lee說。“比較調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞讓我們清楚地了解了Foxp3對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞身份的影響，因?yàn)镕oxp3只存在于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中。”
他們還發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有獨(dú)特的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)特征，稱為DNA環(huán)。他們發(fā)現(xiàn)，與Foxp3結(jié)合的基因在物理上更接近控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞身份的基因，因此Foxp3可以很容易地促進(jìn)身份形成基因的表達(dá)。
“我們想看看Foxp3是否受益于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞染色質(zhì)結(jié)構(gòu)已經(jīng)形成的DNA環(huán)，或者Foxp3是否以某種方式創(chuàng)造了這些特征環(huán)，”Zheng實(shí)驗(yàn)室的前博士后研究員、共同第一作者Zhi Liu說。“我們發(fā)現(xiàn)Foxp3在創(chuàng)建環(huán)路中是必要的，因此在創(chuàng)建調(diào)節(jié)性T細(xì)胞獨(dú)特的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中是必要的。”
Foxp3在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮的作用比預(yù)期的更為基礎(chǔ)和廣泛。先前的研究指出，兩個(gè)Foxp3蛋白以一種特殊的方式配對(duì)，形成了這些DNA環(huán)。研究小組發(fā)現(xiàn)，這些基因?qū)Σ⒉皇切纬商卣鳝h(huán)所必需的，這表明其他含有Foxp3蛋白的復(fù)合物也可能參與其中。
研究結(jié)果表明，除了作為基因開關(guān)外，F(xiàn)oxp3還在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中監(jiān)督更大的遺傳結(jié)構(gòu)變化。Foxp3的存在協(xié)調(diào)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，進(jìn)而指導(dǎo)維持免疫細(xì)胞的功能成功。
“現(xiàn)在我們知道Foxp3在調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能中起著更大的作用，我們可能能夠找到方法來調(diào)節(jié)Foxp3來調(diào)節(jié)免疫抑制，”該研究的資深作者之一Dixon說。“如果我們發(fā)現(xiàn)Foxp3，我們可以看到更多的免疫抑制，這可以治療自身免疫。如果我們抑制Foxp3，我們可以看到更少的免疫抑制，這可能有助于對(duì)抗癌癥腫瘤，因?yàn)檎Ｇ闆r下調(diào)節(jié)性T細(xì)胞會(huì)滲透腫瘤并抑制其他免疫細(xì)胞的活動(dòng)。”
這些結(jié)果突出了Foxp3在調(diào)節(jié)Treg特異性3D染色質(zhì)結(jié)構(gòu)形成中未被充分重視的角色。這項(xiàng)研究的意義在于提高了我們對(duì)免疫細(xì)胞中基因表達(dá)調(diào)控和細(xì)胞類型特異性染色質(zhì)結(jié)構(gòu)形成的理解，這可能為未來的疾病研究，特別是涉及免疫失調(diào)的疾病，提供新的治療策略。需要更多的研究來了解Foxp3如何與其他蛋白質(zhì)一起在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中產(chǎn)生DNA環(huán)。隨著研究人員發(fā)現(xiàn)Foxp3和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間關(guān)系的更多細(xì)節(jié)，他們希望Foxp3成為調(diào)節(jié)免疫抑制療法的可能靶點(diǎn)。
Foxp3 orchestrates reorganization of chromatin architecture to establish regulatory T cell identity
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
