神經(jīng)元通過一種叫做神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)信號(hào)相互交流。St. Jude兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)專業(yè)知識(shí)確定了水皰單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (VMAT2)的結(jié)構(gòu)，VMAT2是神經(jīng)元通信的關(guān)鍵組成部分。通過觀察不同狀態(tài)下的VMAT2，科學(xué)家們現(xiàn)在更好地了解了它的功能，以及蛋白質(zhì)的不同形狀如何影響藥物結(jié)合——這是治療多動(dòng)癥(過度運(yùn)動(dòng))疾病(如圖雷特綜合癥)的藥物開發(fā)的關(guān)鍵信息。這項(xiàng)研究今天發(fā)表在《自然》雜志上。
我們的神經(jīng)元是如何相互交流的
單胺類化合物，包括多巴胺、血清素和腎上腺素，在神經(jīng)元交流中起著核心作用。這些分子影響大腦的工作方式，控制我們的情緒、睡眠、運(yùn)動(dòng)、呼吸、循環(huán)和許多其他功能。單胺是由神經(jīng)元產(chǎn)生和釋放的神經(jīng)遞質(zhì)(信號(hào)分子)，但在它們被釋放之前，它們必須首先被包裝成囊泡。
神經(jīng)遞質(zhì)在突觸(化學(xué)信號(hào)從一個(gè)神經(jīng)元傳遞到另一個(gè)神經(jīng)元的連接處)釋放之前，囊泡是儲(chǔ)存神經(jīng)遞質(zhì)的細(xì)胞隔室。把囊泡想象成神經(jīng)元細(xì)胞的貨船——神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)被裝入其中，并被帶到它們需要去的地方。VMATs是這些囊泡膜上的蛋白質(zhì)，它將單胺類物質(zhì)運(yùn)送到其中的空間，就像貨船的裝載起重機(jī)一樣。
“VMATs是將這些單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包裝到突觸囊泡中所需的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，”St. Jude結(jié)構(gòu)生物學(xué)系的共同通訊作者Chia-Hsueh Lee博士解釋說。
一旦VMAT用單胺填充了囊泡，“貨船”就會(huì)向突觸間隙(神經(jīng)元之間的空間)移動(dòng)，在那里釋放化合物。
單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多面體
VMAT有兩種類型:VMAT1和VMAT2。VMAT1更專門化，僅在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，而VMAT2在整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)，具有重要的臨床意義。
“我們知道VMAT2在生理上非常重要，這種轉(zhuǎn)運(yùn)體是用于治療舞蹈病和圖雷特綜合癥等多動(dòng)障礙的藥理學(xué)相關(guān)藥物的靶標(biāo)。”
盡管它們很重要，但VMAT2的結(jié)構(gòu)仍然難以捉摸，這將使研究人員能夠研究它是如何完全工作的。Lee和他的團(tuán)隊(duì)使用冷凍電子顯微鏡(cro - em)獲得了VMAT2與單胺5 -羥色胺和藥物tetrabenazine和利血平結(jié)合的結(jié)構(gòu)，這兩種藥物分別用于治療舞蹈病和高血壓。這不是一件容易的事。
共同第一作者Yaxin Dai博士解釋說：“VMAT2是一種小的膜蛋白，這使得它成為低溫電鏡結(jié)構(gòu)測(cè)定的一個(gè)非常具有挑戰(zhàn)性的目標(biāo)。”
盡管困難重重，并且使用了一些巧妙的技巧，研究小組還是捕獲了VMAT2的多個(gè)結(jié)構(gòu)，這使他們能夠梳理出蛋白質(zhì)的功能，并研究這些藥物的確切工作原理。“VMAT轉(zhuǎn)運(yùn)體在運(yùn)輸?shù)孜飼r(shí)采用多種構(gòu)象[形狀]。這被稱為交替進(jìn)入運(yùn)輸，其中蛋白質(zhì)要么向外，要么向內(nèi)，”共同第一作者，圣裘德結(jié)構(gòu)生物系的Shabareesh Pidathala博士解釋說。“為了在原子水平上完全獲得機(jī)制理解，我們需要捕獲這種轉(zhuǎn)運(yùn)體的多種構(gòu)象。”
回答一個(gè)40年前的問題
研究人員發(fā)現(xiàn)，這種動(dòng)態(tài)機(jī)制意味著藥物有多種結(jié)合機(jī)會(huì)。他們證實(shí)利血平和丁苯那嗪結(jié)合兩種不同的VMAT2構(gòu)象。“30或40年的藥理學(xué)研究表明，這兩種藥物以不同的方式與轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合，”Pidathala說，“但沒有人知道這是如何工作的原子細(xì)節(jié)。我們的結(jié)構(gòu)很好地證明了這兩種藥物穩(wěn)定了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的兩種不同構(gòu)象，從而阻止了它的活性。”
VMAT2與血清素結(jié)合的結(jié)構(gòu)使研究人員能夠確定與神經(jīng)遞質(zhì)相互作用并驅(qū)動(dòng)運(yùn)輸?shù)奶囟ò被?。李說:“我們相信這是一種共同的機(jī)制，這種轉(zhuǎn)運(yùn)體使用這種機(jī)制來參與所有的單胺。”
雖然這項(xiàng)工作為理解單胺轉(zhuǎn)運(yùn)提供了巨大的飛躍，但Lee和他的團(tuán)隊(duì)正在更深入地研究其機(jī)制。例如，單胺類物質(zhì)進(jìn)入囊泡是由質(zhì)子向另一個(gè)方向運(yùn)動(dòng)而產(chǎn)生的。“我們確定了對(duì)質(zhì)子依賴過程很重要的氨基酸，”Lee說，“但我們?nèi)匀徊恢蕾|(zhì)子是如何驅(qū)動(dòng)這種運(yùn)輸?shù)摹?rdquo;確定這種機(jī)制是我們未來的方向，這將有助于我們充分了解這種轉(zhuǎn)運(yùn)體是如何工作的。”
作者和資助
該研究的另一位第一作者是北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的Shuyun Liao。該研究的共同通訊作者是北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的Zhang Zhe。其他作者包括圣猶達(dá)大學(xué)的 Xiao Li 和Chi-Lun Chang，以及北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的Changkun Long。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
