LMU的研究人員首次證明了一種特定的microRNA在動(dòng)脈粥樣硬化中所起的作用，以及它是如何干預(yù)這一信號(hào)通路的。
動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是心血管疾病和中風(fēng)的常見原因。盡管醫(yī)學(xué)取得了進(jìn)步，但病例數(shù)仍在不斷上升。因此，有針對(duì)性的新治療方法比以往任何時(shí)候都更加重要。由慕尼黑大學(xué)醫(yī)院心血管預(yù)防研究所(IPEK)主任Christian Weber教授和IPEK轉(zhuǎn)化血管治療研究小組負(fù)責(zé)人Donato Santovito教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國際團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在已經(jīng)確定了一種特定的microRNA分子，作為研究新療法的一個(gè)有希望的起點(diǎn)。
一段時(shí)間前，研究人員已經(jīng)證明跨膜蛋白CXCR4在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起著重要作用。這種蛋白質(zhì)將信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)部。如果CXCR4在動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞中特異性沉默，則會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化病變。同時(shí)，進(jìn)入細(xì)胞的白細(xì)胞增多，導(dǎo)致炎癥過程。然而，對(duì)于白細(xì)胞來說，CXCR4的存在也可以促進(jìn)炎癥過程的發(fā)展。
Santovito說:“因此，僅通過提高血管壁細(xì)胞上CXCR4的表達(dá)來對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化是有道理的。然而，挑戰(zhàn)在于不影響任何生物過程，因?yàn)檫@種蛋白質(zhì)存在于所有細(xì)胞中，并發(fā)揮各種重要功能。”
阻斷分子干預(yù)信號(hào)通路
因此，研究人員利用數(shù)據(jù)庫、細(xì)胞培養(yǎng)中的分子生物學(xué)篩選和小鼠模型，專門尋找僅限于血管細(xì)胞并參與CXCR4調(diào)節(jié)的microRNA分子。事實(shí)上，他們?cè)O(shè)法以miR-206的形式確定了治療動(dòng)脈粥樣硬化的良好治療起點(diǎn)，miR-206是一種僅發(fā)生在內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中的候選物質(zhì)。在這些位點(diǎn)，它通過結(jié)合CXCR4基因的轉(zhuǎn)錄本并阻止其轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)來下調(diào)CXCR4的表達(dá)。
對(duì)于治療應(yīng)用，需要抑制miR-206的作用。為此，研究人員開發(fā)了一種所謂的靶位阻斷劑(TSB)：一種專門阻斷miR-206和CXCR4轉(zhuǎn)錄本之間相互作用的分子，從而只增強(qiáng)其在各自細(xì)胞中的表達(dá)。研究人員能夠在小鼠模型和培養(yǎng)的人類細(xì)胞中證明這種方法的有效性。最值得注意的是，他們開發(fā)的阻斷劑能夠在小鼠模型中預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。
“消除miRNA介導(dǎo)的基因抑制是一種有吸引力的、可行的、具有成本效益的方法，可以在細(xì)胞特異性水平上微調(diào)基因表達(dá)，”LMU研究員Weber總結(jié)道。組織特異性miRNA調(diào)控途徑是普遍存在的，被認(rèn)為是多種疾病的特定治療靶點(diǎn)。
下一步，研究人員計(jì)劃在德國心血管研究中心(DZHK)和慕尼黑核酸治療中心(CNATM)的框架內(nèi)，用更大的動(dòng)物模型評(píng)估他們的臨床前研究結(jié)果。
文章標(biāo)題
Targeting a cell-specific microRNA repressor of CXCR4 ameliorates atherosclerosis in mice
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
