圖 BCL6和BLIMP1互逆調(diào)控Tprog/Tterm特征基因網(wǎng)絡(luò)
在國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（批準(zhǔn)號(hào)：31991173、31991170）等資助下，清華大學(xué)董晨教授團(tuán)隊(duì)在CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤功能調(diào)控研究領(lǐng)域取得進(jìn)展。研究成果以“BCL6通過拮抗BLIMP1促進(jìn)癌癥中干細(xì)胞樣CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤程序（BCL6 Promotes a Stem-like CD8+ T Cell Program in Cancer via Antagonizing BLIMP1）”為題，于2023年10月20日在線發(fā)表于《科學(xué)免疫學(xué)》(Science Immunology)。論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adh1306。
在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，抗原特異性CD8+ T細(xì)胞會(huì)首先在引流淋巴結(jié)（Tumor-draining lymph nodes；TDLNs）中被持續(xù)性的腫瘤抗原所激活并分化成為干細(xì)胞樣耗竭型T細(xì)胞（Stem-like/progenitor exhausted T cells；Tprog cells），進(jìn)而遷移到腫瘤微環(huán)境中，并大量發(fā)育成為終末分化的耗竭型T細(xì)胞（Terminally differentiated exhausted T cells；Tterm cells）。Tprog細(xì)胞被認(rèn)為是響應(yīng)PD-1阻斷劑藥物的主要細(xì)胞。然而，這一個(gè)過程中的細(xì)胞外信號(hào)和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制仍缺乏系統(tǒng)和深入的研究。
董晨教授課題組通過分析癌癥病人的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)調(diào)控生發(fā)中心B細(xì)胞分化以及反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子BCL6在腫瘤浸潤(rùn)的CD8+ Tprog細(xì)胞中高表達(dá)。在小鼠腫瘤模型中進(jìn)一步驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)BCL6同樣特異性地高表達(dá)在TDLN和腫瘤浸潤(rùn)的CD8+ Tprog細(xì)胞中，BCL6的表達(dá)標(biāo)志著腫瘤特異性Tprog細(xì)胞的形成。利用譜系追蹤系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)的BCL6+ Tprog細(xì)胞能夠持續(xù)分化成為Tterm細(xì)胞，并是維持腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+ T細(xì)胞數(shù)量的關(guān)鍵T細(xì)胞亞群。在進(jìn)一步探究BCL6功能的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)BCL6的缺失顯著損害Tprog細(xì)胞的抗腫瘤效果，并導(dǎo)致Tprog細(xì)胞的比例顯著降低，這說明BCL6對(duì)于Tprog細(xì)胞應(yīng)對(duì)抗腫瘤作用十分重要。同時(shí)，ChIP-seq和ChIP-qPCR結(jié)果顯示，TGF-β的下游分子SMAD2顯著結(jié)合在Bcl6基因的啟動(dòng)子區(qū)域，若SMAD2缺失則顯著減弱TGF-β對(duì)BCL6表達(dá)的誘導(dǎo)能力，這說明TGF-β-SMAD2信號(hào)通路可能直接轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)BCL6在CD8+ T細(xì)胞中的表達(dá)。并且，IL-2和TGF-β分別顯著減弱SMAD2和STAT5在Bcl6的同一啟動(dòng)子位點(diǎn)的結(jié)合，說明SMAD2和STAT5可能通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到該位點(diǎn)拮抗性地調(diào)控BCL6的表達(dá)。此外，在B細(xì)胞和CD4+ T細(xì)胞中，ChIP-seq結(jié)果顯示BCL6和BLIMP1具有不同的DNA結(jié)合譜。Bcl6和Prdm1單獨(dú)過表達(dá)和雙過表達(dá)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步顯示，BCL6和BLIMP1互逆調(diào)控Tprog/Tterm特征基因的轉(zhuǎn)錄（圖），進(jìn)而拮抗調(diào)控Tprog向Tterm細(xì)胞分化的過程。
該項(xiàng)研究詳細(xì)闡述了TGF-β-BCL6和IL-2-BLIMP1信號(hào)通路拮抗調(diào)控抗腫瘤CD8+ T細(xì)胞分化的重要作用和分子機(jī)制，為開發(fā)新型的抗腫瘤T細(xì)胞過繼療法、細(xì)胞因子療法和免疫檢查點(diǎn)阻斷聯(lián)合療法提供了理論基礎(chǔ)。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
