N4-乙酰胞苷（ac4C）通常被認(rèn)為是一種保守的、經(jīng)過化學(xué)修飾的核苷，最早期首先被發(fā)現(xiàn)并證明存在于tRNA和rRNA上，可以參與調(diào)控蛋白質(zhì)合成過程中的編碼準(zhǔn)確性；另外，ac4C同樣被發(fā)現(xiàn)存在于人類和酵母的mRNA中，主要出現(xiàn)在編碼序列上，通過改善mRNA穩(wěn)定性與其翻譯效率從而調(diào)控靶基因表達(dá)。NAT10作為組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶GCN5相關(guān)NAT（GNAT）家族的成員，同時(shí)具有乙?；附Y(jié)構(gòu)域和RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，被認(rèn)為是一種可以在rRNA、tRNA和mRNA上催化ac4C修飾的酶。ac4C修飾可能與人類多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，包括炎癥、代謝性疾病、自身免疫性疾病與腫瘤，但是其中機(jī)制尚未闡釋十分清晰。
近期，南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院郭霞團(tuán)隊(duì)在Advanced Science（中科院一區(qū)TOP）期刊發(fā)表題為NAT10/ac4C/FOXP1 Promotes Malignant Progression and Facilitates Immunosuppression by Reprogramming Glycolytic Metabolism in Cervical Cancer（Adv Sci (Weinh). 2023 Oct 11:e2302705.）的原創(chuàng)性研究論文，揭示了NAT10介導(dǎo)的ac4C修飾通過促進(jìn)糖酵解作用，增強(qiáng)了調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞在宮頸癌免疫微環(huán)境(TIME)的浸潤，并誘導(dǎo)了宮頸癌免疫抑制的發(fā)生，從而加速宮頸癌發(fā)展進(jìn)程；通過抑制NAT10可與抗PD-L1阻斷治療起到協(xié)同增效作用。南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院科技創(chuàng)新部郭霞教授、南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健教授、南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)創(chuàng)新中心李欣教授為該文的共同通訊作者，南方醫(yī)科大學(xué)郭霞教授團(tuán)隊(duì)的碩士研究生陳曉娜為本文第一作者。
宮頸癌目前在中國是女性第二大常見的惡性腫瘤，也是女性癌癥死亡的第四大原因。在過去的30年中，盡管早期宮頸癌的5年生存率在疫苗和早期篩查的的普及下明顯提高，但是復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者預(yù)后仍然較差，5年生存率僅為17%。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是近年來復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌中最突出的一類治療方法，然而，據(jù)統(tǒng)計(jì)僅僅在大約15%的宮頸癌患者中發(fā)揮有效的治療作用，抑制型免疫微環(huán)境不響應(yīng)是其治療失敗的主要原因。
本研究中，作者團(tuán)隊(duì)通過臨床組織樣本、動物和細(xì)胞水平的一系列實(shí)驗(yàn)，從組織芯片分析、細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)和分子機(jī)制三個(gè)不同層面闡述了NAT10介導(dǎo)的ac4C-RNA修飾在宮頸癌進(jìn)展中扮演的“促癌”的角色。從機(jī)制層面，通過ATAC-seq等發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子HOXC8調(diào)控NAT10基因表達(dá)調(diào)控增強(qiáng)是宮頸癌中NAT10高表達(dá)的主要原因；通過acRIP-seq、RNA-seq和Ribo-seq三者的聯(lián)合分析第一次發(fā)現(xiàn)FOXP1是宮頸癌細(xì)胞中NAT10介導(dǎo)的ac4C乙酰化修飾的下游關(guān)鍵靶基因。作者進(jìn)一步利用mRNA穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、acRIP-qPCR、NAT10突變載體的構(gòu)建等實(shí)驗(yàn)闡述了NAT10通過ac4C依賴的方式使得FOXP1的翻譯效率增強(qiáng)，且發(fā)現(xiàn)了FOXP1作為轉(zhuǎn)錄因子可激活GLUT4和KHK的轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致宮頸癌細(xì)胞的糖酵解水平顯著增加。
更重要的是，作者團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)NAT10介導(dǎo)的ac4C修飾所導(dǎo)致的宮頸癌細(xì)胞糖酵解增強(qiáng)、乳酸生成的增加促進(jìn)了調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞在宮頸癌免疫微環(huán)境(TIME)的浸潤，并誘導(dǎo)了宮頸癌免疫抑制的發(fā)生。并且，NAT10敲低與抗PD-L1阻斷治療的協(xié)同作用，通過降低宮頸癌細(xì)胞的糖酵解水平，減少乳酸的產(chǎn)生，改善腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，最終起到協(xié)同增效抑制了腫瘤的進(jìn)展。
綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)揭示了NAT10可作為宮頸癌進(jìn)程中代謝和免疫聯(lián)合治療的潛在靶點(diǎn)，探索了抑制NAT10和PD-L1免疫治療在宮頸癌進(jìn)展中的協(xié)同治療作用，提示宮頸癌治療中靶向新型ac4C修飾具有很好的應(yīng)用前景，并對為未來以NAT10為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
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