CeMM、維也納醫(yī)科大學(xué)和洛桑大學(xué)的科學(xué)家首次成功地鑒定和表征了一種名為“Feeblin”的新小分子，它可以抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC15A4與適配蛋白TASL的相互作用。這兩種蛋白質(zhì)都是體內(nèi)促炎信號(hào)通路的一部分。特別是，患有自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性狼瘡(SLE))的患者可以從抑制信號(hào)通路中獲益。
在自身免疫性疾病中，炎癥是慢性的，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷。幾個(gè)復(fù)雜的分子途徑參與了這一過程，但針對(duì)這些途徑的特定部分的治療和藥物仍然很少。奧地利科學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究中心首席研究員兼科學(xué)主任Giulio Superti-Furga在《自然》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中表示，發(fā)現(xiàn)了一種名為TASL的新適配器蛋白，在從內(nèi)切溶酶體膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC15A4和toll樣受體7和9(先天免疫防御的中心參與者)到促炎轉(zhuǎn)錄因子IRF5(干擾素調(diào)節(jié)因子5)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用(Heinz等人，Nature 2020)。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，研究小組假設(shè)SLC15A4和TASL的調(diào)節(jié)可能是免疫信號(hào)的一個(gè)重要方面，可以作為治療靶向來改善SLE。Giulio Superti-Furga和他的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在朝著實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)邁出了重要的一步，并開始了一項(xiàng)藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃，該計(jì)劃建立在該團(tuán)隊(duì)在溶質(zhì)載體和藥物發(fā)現(xiàn)方面的專業(yè)知識(shí)基礎(chǔ)上。
新發(fā)現(xiàn)
在他們的研究中，科學(xué)家們開發(fā)了一種新的測(cè)試方法，可以用來專門監(jiān)測(cè)TASL的存在。如果TASL沒有綁定到SLC15A4上，它是非常不穩(wěn)定的。該研究的作者、Superti-Furga實(shí)驗(yàn)室的博士后Andras Boeszoermenyi與CeMM分子發(fā)現(xiàn)平臺(tái)合作，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)調(diào)節(jié)TASL蛋白穩(wěn)定性的小分子，并發(fā)現(xiàn)這依賴于SLC15A4的存在。新發(fā)現(xiàn)的化合物叫做Feeblin，它完全實(shí)現(xiàn)了該團(tuán)隊(duì)的假設(shè);該化合物關(guān)閉了IRF5介導(dǎo)的促炎信號(hào)。這種化合物的命名是為了紀(jì)念諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Bruce Beutler對(duì)SLC15A4信號(hào)突變的研究，由此產(chǎn)生的突變小鼠品系被命名為“微弱”。“結(jié)果證實(shí)了我們發(fā)現(xiàn)SLC15A4-TASL復(fù)合物并想象如何靶向它以來所獲得的知識(shí)。“這支持了我們使用Feeblin為自身免疫性疾病患者開辟新的治療選擇的信念，”Manuele Rebsamen說，他曾是CeMM Superti-Furga小組的科學(xué)家，現(xiàn)在是洛桑大學(xué)的助理教授。他的團(tuán)隊(duì)幫助闡明了這種化合物的作用。
在一項(xiàng)平行研究中，清華大學(xué)Maojun Yang團(tuán)隊(duì)闡明了SLC15A4的低溫電鏡結(jié)構(gòu)，并揭示了SLC15A4在結(jié)合TASL時(shí)發(fā)生了主要的構(gòu)象變化。在與Superti-Furga團(tuán)隊(duì)的合作中，Yang實(shí)驗(yàn)室證實(shí)了Feeblin與SLC15A4的相互作用，并闡明了其變彈性機(jī)制。
從候選藥物到新藥
項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Giulio Superti-Furga解釋說:“這是一個(gè)精彩的故事。我們確定了這種新的先天免疫適配器，TASL，它與SLC15A4結(jié)合，對(duì)IRF5信號(hào)通路至關(guān)重要，在短短三年內(nèi)，我們就能夠確定一種候選藥物，其作用機(jī)制以前完全未知，是蛋白質(zhì)相互作用的變彈性調(diào)節(jié)劑。”該化合物在生理?xiàng)l件下的驗(yàn)證是由維也納醫(yī)科大學(xué)風(fēng)濕病學(xué)系的組長(zhǎng)Leonhard Heinz團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的，他也是Superti-Furga團(tuán)隊(duì)的前成員。“狼瘡有一個(gè)重要的未滿足的醫(yī)療需求，很高興看到我們幫助CeMM發(fā)現(xiàn)的機(jī)制現(xiàn)在以一種化合物的形式在SLE患者的細(xì)胞中顯示出希望。我們希望這將在未來幾年轉(zhuǎn)化為新的治療選擇，”Leonhard Heinz說。
為了促進(jìn)SLC15A4的治療靶向性，使患者受益，CeMM已將專有權(quán)授權(quán)給Solgate GmbH，一家由CeMM聯(lián)合創(chuàng)立的SLC藥物發(fā)現(xiàn)公司。作為SLC15A4-TASL治療項(xiàng)目的一部分，研究人員正在進(jìn)一步推進(jìn)這些發(fā)現(xiàn)。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-10） | 
