Bcl-2家族蛋白是高度保守的分子，在調(diào)節(jié)線粒體凋亡蛋白的釋放中起關(guān)鍵作用。它們具有Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域，具有序列和結(jié)構(gòu)的相似性，是它們相互作用和功能的必要條件。
該家族的抗凋亡成員，包括Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1，具有四個BH結(jié)構(gòu)域(BH1至BH4)。另一方面，促凋亡的多黑洞成員如Bax、Bak和Bok也有四個黑洞結(jié)構(gòu)域。而Bid、Bim等BH3-only成員只具有BH3域。一些BH3-only蛋白具有直接激活Bax和Bak的能力，導(dǎo)致它們的同源寡聚化和線粒體外膜(MOM)氣孔的形成。這個過程在調(diào)節(jié)細胞凋亡中是至關(guān)重要的。
令人驚訝的是，multi-BH抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出顯著的相似性。主要問題在于能否通過修飾Bcl-2內(nèi)部的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)元件，將抗凋亡的Bcl-2轉(zhuǎn)化為類似Bax的促凋亡蛋白。
為了解決這個問題，來自中國和美國的一組研究人員闡明了線粒體蛋白Bcl-2結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定突變誘導(dǎo)細胞凋亡的機制。
研究人員對Bcl-2蛋白高度保守區(qū)域內(nèi)的關(guān)鍵氨基酸進行了突變。他們發(fā)現(xiàn)位于Bcl-2蛋白152 (E152)位置的谷氨酸在調(diào)節(jié)其功能方面起著關(guān)鍵作用。E152突變(E152A, E152C, E152S)能夠通過在缺乏Bax和Bak的細胞中從線粒體中釋放細胞色素c來誘導(dǎo)細胞凋亡。
“有趣的是，當(dāng)Bcl-2蛋白的跨膜區(qū)域被切除并引入E152突變時，線粒體外膜形成了多聚體結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)變化暴露了更多的BH3結(jié)構(gòu)域，最終導(dǎo)致了促凋亡的功能，”Jialing Lin分享道。
進一步的機制研究表明，E152突變可以消除與K22和S105形成的氫鍵，從而降低Bcl-2的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，并且K22和S105突變體也具有與突變體E152相似的促凋亡功能。因此，通過體外脂質(zhì)體實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)WT Bcl-2和E152S突變蛋白均可通過tBid介導(dǎo)形成大孔隙，調(diào)控膜內(nèi)約10kd的分子釋放。
“我們的研究為現(xiàn)有的關(guān)于細胞凋亡的文獻做出了貢獻，”共同通訊作者Quan Chen說。“它為開發(fā)靶向Bcl-2的輔助藥物作為癌癥治療方法引入了新的概念和潛在的途徑。”
文章標題
Structure-destabilizing mutations unleash an intrinsic perforation activity of antiapoptotic Bcl-2 in the mitochondrial membrane enabling apoptotic cell death
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-10） | 
