科學(xué)家們利用先進(jìn)的研究技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)的隱藏區(qū)域，這種蛋白質(zhì)由于危險(xiǎn)的突變而與人類癌癥有著巨大的聯(lián)系，科學(xué)家們?yōu)檫@種蛋白質(zhì)的研究注入了新的活力。
Ras家族的蛋白質(zhì)是一種啟動多種細(xì)胞生長、分裂和分化的酶，它們的基因已被確定為人類最常發(fā)生突變的癌癥相關(guān)基因。這項(xiàng)研究的主題是K-Ras蛋白，它與75%的ras相關(guān)癌癥有關(guān)。
俄亥俄州立大學(xué)(Ohio State University)的研究人員首次檢測到這種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的一部分，這是以前用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室工具無法觀察到的，揭示了與蛋白質(zhì)突變相關(guān)的特征和相互作用，這種突變使細(xì)胞進(jìn)入永久分裂狀態(tài)——這是一種典型的癌癥特征。
“我們知道這些突變是一個(gè)嚴(yán)重的問題:它們會導(dǎo)致死亡，”俄亥俄研究學(xué)者、俄亥俄州立大學(xué)化學(xué)和生物化學(xué)教授、資深研究作者Rafael Brüschweiler說。“我們知道結(jié)構(gòu)生物學(xué)可以為這些突變的機(jī)制提供獨(dú)特的見解，并可以刺激尋找潛在的治療方法。
“我們現(xiàn)在對這種蛋白質(zhì)的作用有了更全面的了解，這意味著我們可以開始考慮如何在它處于突變形式時(shí)中和它。從這個(gè)意義上說，信息就是力量，這些信息現(xiàn)在就在那里，所以我們和其他研究人員可以利用它并開始假設(shè)。”
這項(xiàng)研究最近發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》雜志上。
盡管已有關(guān)于K-Ras及其與細(xì)胞健康相關(guān)分子的關(guān)鍵功能關(guān)系的知識，但這種蛋白質(zhì)一直被認(rèn)為是“不可藥物”的，因?yàn)樗慕Y(jié)構(gòu)——無論是正常形式還是突變形式——隱藏了其結(jié)構(gòu)中最有希望作為治療靶點(diǎn)的位置。在設(shè)計(jì)此類藥物時(shí)需要精確——以錯(cuò)誤的方式干擾蛋白質(zhì)可能比突變引起的疾病造成更大的危害。
“K-Ras是癌癥研究的圣杯——可能是世界上研究最多的生物分子之一，因?yàn)樗谠S多癌癥中起著至關(guān)重要的作用，但這也是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。”
研究人員在2019年報(bào)告了一項(xiàng)技術(shù)，該技術(shù)可以觀察到移動太慢而無法通過標(biāo)準(zhǔn)核磁共振(NMR)光譜檢測到的蛋白質(zhì)。一年后，該團(tuán)隊(duì)決定開始將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于尋找K-Ras的秘密藏身之處。
標(biāo)準(zhǔn)的核磁共振可以跟蹤快速作用的蛋白質(zhì)，但在更長的運(yùn)動和相互作用時(shí)間尺度上存在問題，而用于定義蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的x射線晶體學(xué)在更少的運(yùn)動和更多的時(shí)間下表現(xiàn)更好。Rafael Brüschweiler和同事們可以同時(shí)考慮K-Ras的動態(tài)特性以及它與反應(yīng)性配體(GTP)的相互作用，首先從隱藏區(qū)域檢測微弱信號，然后優(yōu)化核磁共振實(shí)驗(yàn)來增強(qiáng)這些信號。
這項(xiàng)研究揭示了K-Ras結(jié)構(gòu)中的兩個(gè)“開關(guān)”區(qū)域——引人注目的是，它們都位于最危險(xiǎn)突變發(fā)生的蛋白質(zhì)環(huán)附近——這在以前是不可見的。該團(tuán)隊(duì)還建立了蛋白質(zhì)“骨干”的復(fù)雜結(jié)構(gòu)動力學(xué)行為，該行為放大了靠近開關(guān)的附加特征。主鏈對于理解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特性是至關(guān)重要的——從那里，表征氨基酸側(cè)鏈“相對簡單”，br<e:2> schweiler說。
實(shí)驗(yàn)還進(jìn)一步闡明了正常蛋白及其突變形式的不同之處:在正常情況下，當(dāng)K-Ras與兩個(gè)伙伴分子中的第一個(gè)結(jié)合時(shí)，它會更活躍，并保持對多種細(xì)胞功能的適當(dāng)控制，包括恢復(fù)到非活性狀態(tài)。一旦發(fā)生突變，K-Ras就會停留在活躍期，永不休息。
“我們需要活躍的細(xì)胞，但在某些時(shí)候它們必須停止。否則，就像從來沒有把腳從汽車的油門上移開一樣——在某些時(shí)候，你需要把腳移開，因?yàn)樗_得太快了。”“這是最基本的問題，這些突變會誘發(fā)細(xì)胞的不間斷活動。”
隨著突變相關(guān)開關(guān)區(qū)域的特征，研究人員有了新的藥物靶點(diǎn)，可以在不妨礙K-Ras基本細(xì)胞功能的情況下抑制突變。
Rafael Brüschweiler說:“開關(guān)和開關(guān)相互作用的相關(guān)區(qū)域是新的候選區(qū)域，我們現(xiàn)在可以對其進(jìn)行前所未有的詳細(xì)監(jiān)測。”“這可能不會在一夜之間改變世界，但這是一種全新的知識，有可能影響人類的健康。”
Brüschweiler對接下來可能發(fā)生的事情有自己的想法，比如描述現(xiàn)有藥物如何與蛋白質(zhì)相互作用。他的團(tuán)隊(duì)和其他人未來的工作將得到一臺新的核磁共振儀器的支持，該儀器的磁場為1.2千兆赫茲，這將是美國最強(qiáng)大的核磁共振儀器，該儀器剛剛抵達(dá)俄亥俄州立大學(xué)。該中心于2019年獲得了美國國家科學(xué)基金會(National Science Foundation) 1760萬美元的資助，該基金會也支持這項(xiàng)新研究。
共同作者包括Alexander Hansen, Xinyao Xiang, Chunhua Yuan和Lei Bruschweiler-Li，他們都來自俄亥俄州立大學(xué)校園化學(xué)儀器中心核磁共振設(shè)施或化學(xué)與生物化學(xué)系。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-10） | 
