德克薩斯大學奧斯汀分校的一個研究小組開發(fā)了一種藥物，可以增強對常見DNA缺失的癌癥的免疫反應。這種藥物在動物試驗中顯示出希望，增強了免疫治療的效果。
包含腫瘤抑制基因CDKN2A/B和甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）的9p21染色體區(qū)域是癌癥中最常見的基因缺失之一。9p21的缺失與腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）減少和對免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的抗性相關。此前認為是CDKN2A/B的缺失導致了這一現(xiàn)象，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，實際上是MTAP的缺失導致了ICI治療效果不佳和TIL密度降低。MTAP的缺失會導致甲基硫代腺苷（MTA）在細胞內和細胞外的積累，并通過抑制蛋白質精氨酸甲基轉移酶5（PRMT5）和腺苷受體激動作用，嚴重損害T細胞功能。給予MTA降解酶可逆轉這種免疫抑制作用，增加TILs，并大幅抑制腫瘤生長。重要的是，它與ICI治療具有良好的協(xié)同作用。
生物啟發(fā)藥物增強對癌癥的免疫反應
由德克薩斯大學奧斯汀分校的研究人員領導的研究小組發(fā)現(xiàn)，一種新的生物啟發(fā)藥物可以恢復免疫細胞對抗癌癥的有效性。在黑色素瘤、膀胱癌、白血病和結腸癌的小鼠模型中，該藥減緩了腫瘤的生長，延長了壽命，并提高了免疫治療的效果。這項研究發(fā)表在《Cancer Cell 》雜志上，可能會改變許多癌癥患者的游戲規(guī)則。
了解DNA缺失
許多癌癥會刪除一段名為9p21的DNA。事實上，它是所有癌癥中最常見的缺失，在某些癌癥中發(fā)生25%-50%，如黑色素瘤、膀胱癌、間皮瘤和一些腦癌?？茖W家們早就知道，9p21缺失的癌癥意味著患者的預后更差，并且對免疫療法產生耐藥性——這種治療策略旨在增強患者對癌癥的自然免疫反應。
這種缺失有助于癌細胞避免被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和消滅，部分原因是促使癌癥排出一種名為MTA的有毒化合物，這種化合物會損害免疫細胞的正常功能，并阻礙免疫療法的有效性。
新藥的潛力
“在動物模型中，我們的藥物將MTA降至正常水平，免疫系統(tǒng)恢復正常，”領導這項工作的戴爾醫(yī)學院分子生物科學系研究副教授、腫瘤學副教授Everett Stone說。“我們看到腫瘤周圍有更多的T細胞，它們處于攻擊模式。T細胞是一種重要的免疫細胞類型，就像特警隊一樣，可以識別腫瘤細胞，并向它們注入酶，從內到外吞噬腫瘤。”設想將這種藥物與免疫療法結合使用，以提高其療效。
了解受缺失影響的基因
9p21缺失導致癌細胞中一些關鍵基因的缺失。一對產生細胞周期調節(jié)因子的基因消失了。細胞周期調節(jié)因子是保持健康細胞以緩慢、穩(wěn)定的速度生長和分裂的蛋白質。當這些基因丟失時，細胞可以不受控制地生長。這就是它們癌變的原因。同樣被刪除的還有一種內務基因，該基因能產生一種分解MTA毒素的酶。根據(jù)斯通的說法，正是這種損失讓癌細胞獲得了一種新的超能力:使免疫系統(tǒng)失活的能力。Stone說:“當癌癥失去這兩種基因時，它就變成了二合一。它失去了通常阻止它以不受控制的方式生長的剎車。與此同時，它解除了警察的武裝。因此，它變成了一種更具侵略性和惡性的癌癥。”
為了制造他們的候選藥物，斯通和他的同事們從人體自然產生的分解MTA的有益酶開始，然后加入了柔性聚合物。
Stone說:“由于多項研究顯示9p21/MTAP缺失或低表達的患者對ICI治療具有抗性，我們提出MTA降解療法可能對這些患者具有實質性的治療益處，可以提高ICI治療的效果。這已經是一種非常好的酶了，但我們需要對其進行優(yōu)化，使其在體內存活的時間更長。如果我們只注射天然酶，它會在幾個小時內被消除。在鼠身上，我們的改良版本在循環(huán)中停留數(shù)天，對人類來說，它會持續(xù)更長時間。”
研究人員計劃對他們的藥物PEG-MTAP進行更多的安全性測試，并正在尋求資金將其用于人體臨床試驗。
參考:Enzyme-mediated depletion of methylthioadenosine restores T?cell function in MTAP-deficient tumors and reverses immunotherapy resistance” by Donjeta Gjuka, Elio Adib, Kendra Garrison, Jianfeng Chen, Yuxue Zhang, Wenjiao Li, Daniel Boutz, Candice Lamb, Yuri Tanno, Amin Nassar, Talal El Zarif, Neil Kale, Mehrdad Rakaee, Tarek H. Mouhieddine, Sarah Abou Alaiwi, Alexander Gusev, Thomas Rogers, Jianjun Gao, George Georgiou, David J. Kwiatkowski and Everett Stone, 28 September 2023, Cancer Cell.
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-10） | 
