一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了一種方法，通過(guò)抑制一種代謝機(jī)制來(lái)提高CAR-T細(xì)胞免疫療法的有效性，從而延長(zhǎng)細(xì)胞對(duì)抗癌癥的能力。研究發(fā)現(xiàn)，阻止CAR-T細(xì)胞中的這種機(jī)制有助于它們轉(zhuǎn)化為記憶T淋巴細(xì)胞，從而提供更持久的抗腫瘤免疫保護(hù)。
瑞士西部的研究人員發(fā)現(xiàn)了如何增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤能力，CAR-T細(xì)胞是用于對(duì)抗血癌的人工免疫“超級(jí)細(xì)胞”。
在現(xiàn)有的免疫療法中，使用CAR-T細(xì)胞治療某些血癌已顯示出顯著的療效，但僅對(duì)一半的患者有效。造成這種情況的一個(gè)主要原因是這些免疫細(xì)胞過(guò)早功能失調(diào)，這些免疫細(xì)胞在體外被人工修飾過(guò)。
一個(gè)來(lái)自日內(nèi)瓦大學(xué)(UNIGE)、洛桑大學(xué)(UNIL)、日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院(HUG)和沃大學(xué)醫(yī)院(CHUV)的合作研究小組，都是瑞士癌癥中心l 曼(SCCL)的一部分，已經(jīng)確定了一種延長(zhǎng)CAR-T細(xì)胞功能的方法。通過(guò)抑制一種非常特殊的代謝機(jī)制，研究小組成功地創(chuàng)造了具有增強(qiáng)免疫記憶的CAR-T細(xì)胞，能夠更長(zhǎng)時(shí)間地對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。
這些非常有希望的結(jié)果最近發(fā)表在《Nature》雜志上。
CAR-T細(xì)胞免疫療法包括從癌癥患者身上提取免疫細(xì)胞(通常是T淋巴細(xì)胞)，在實(shí)驗(yàn)室對(duì)其進(jìn)行修飾，以增強(qiáng)其識(shí)別和對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的能力，然后再將其重新注入患者體內(nèi)。然而，與其他類(lèi)型的免疫療法一樣，許多患者對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)或復(fù)發(fā)。
“CAR-T細(xì)胞必須大量繁殖才能使用，”在UNIGE醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系和HUG腫瘤學(xué)系Denis Migliorini博士實(shí)驗(yàn)室協(xié)調(diào)這項(xiàng)研究的研究員Mathias Wenes解釋說(shuō)。“但患者的病史，加上擴(kuò)增過(guò)程，耗盡了細(xì)胞:它們達(dá)到了一種最終分化的狀態(tài)，這種狀態(tài)促使它們的生命周期結(jié)束，而沒(méi)有給它們留下時(shí)間來(lái)發(fā)揮作用。”
癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的共同機(jī)制
在缺氧的情況下，癌細(xì)胞依靠一種非常特殊的生存機(jī)制:它們通過(guò)一種被稱(chēng)為“還原性羧化”的化學(xué)反應(yīng)，代謝谷氨酰胺作為一種替代的能量來(lái)源。“免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞具有相當(dāng)相似的新陳代謝，這使它們能夠非常迅速地增殖。我們確實(shí)在這里發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞也使用這種機(jī)制，”該研究的第一作者Alison Jaccard解釋說(shuō)。
為了研究還原性羧化的作用，科學(xué)家們?cè)诎籽『投喟l(fā)性骨髓瘤(兩種血癌)的小鼠模型中抑制了CAR-T細(xì)胞中的這一機(jī)制。Mathias Wenes總結(jié)道:“我們改良的CAR-T細(xì)胞正常繁殖，并沒(méi)有失去攻擊能力，這表明還原羧基化對(duì)它們來(lái)說(shuō)不是必需的。”
用這些CAR-T治療的小鼠
更重要的是，用這種方法治療的小鼠實(shí)際上治愈了癌癥，這一結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了研究小組的預(yù)期。“沒(méi)有還原性羧化，細(xì)胞不再分化，并維持其抗腫瘤功能更長(zhǎng)時(shí)間。甚至，這是我們發(fā)現(xiàn)的核心，它們傾向于轉(zhuǎn)化為記憶T淋巴細(xì)胞，這是一種保留需要攻擊的腫瘤元素記憶的免疫細(xì)胞。”
記憶T淋巴細(xì)胞在繼發(fā)性免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。它們保留了以前遇到的病原體的記憶，并可以在病原體再次出現(xiàn)時(shí)重新激活——就像病毒的情況一樣，但也包括腫瘤病原體——提供更持久的免疫保護(hù)。“同樣的原理也適用于CAR-T細(xì)胞:記憶細(xì)胞數(shù)量越多，抗腫瘤反應(yīng)越有效，臨床結(jié)果越好。因此，CAR-T細(xì)胞的分化狀態(tài)是治療成功的關(guān)鍵因素。”
代謝和基因表達(dá)之間的相互作用。
展開(kāi)后，我們每個(gè)細(xì)胞中包含的DNA大約有兩米長(zhǎng)。為了適應(yīng)微小的細(xì)胞核，它被濃縮在一種叫做組蛋白的蛋白質(zhì)周?chē)?。為了使基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生，特定的DNA區(qū)域需要通過(guò)修飾組蛋白來(lái)展開(kāi)。
當(dāng)T細(xì)胞被激活時(shí)，組蛋白修飾發(fā)生，一方面濃縮DNA并阻止確保壽命的基因轉(zhuǎn)錄，另一方面打開(kāi)并允許驅(qū)動(dòng)其炎癥和殺傷功能的基因轉(zhuǎn)錄。還原性羧化直接作用于代謝物的產(chǎn)生，這些代謝物是修飾組蛋白的小化學(xué)元素，影響DNA包裝，并阻止長(zhǎng)壽基因的可及性。它的抑制作用維持了這些基因的打開(kāi)，并促進(jìn)它們轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期記憶的CAR-Ts。
很快會(huì)有臨床應(yīng)用嗎?
科學(xué)家們用來(lái)阻止還原性羧化的抑制劑是一種已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療某些癌癥的藥物。“因此，我們建議重新定位它，以擴(kuò)大其使用范圍，并在體外產(chǎn)生更強(qiáng)大的CART細(xì)胞。當(dāng)然，它們的有效性和安全性需要在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行檢驗(yàn)，但我們有很好的希望!”作者總結(jié)道。
參考文獻(xiàn):“Reductive carboxylation epigenetically instructs T cell differentiation” by Alison Jaccard, Tania Wyss, Noelia Maldonado-Pérez, Jan A. Rath, Alessio Bevilacqua, Jhan-Jie Peng, Anouk Lepez, Christine Von Gunten, Fabien Franco, Kung-Chi Kao, Nicolas Camviel, Francisco Martín, Bart Ghesquière, Denis Migliorini, Caroline Arber, Pedro Romero, Ping-Chih Ho and Mathias Wenes, 20 September 2023, Nature.
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-9/） | 
