一種被稱(chēng)為檢查點(diǎn)阻斷抑制劑的抗癌藥物已被證明對(duì)一些癌癥患者有效。這些藥物的工作原理是解除人體T細(xì)胞反應(yīng)的剎車(chē)，刺激這些免疫細(xì)胞摧毀腫瘤?？茖W(xué)家認(rèn)為，這些藥物對(duì)腫瘤中有大量突變蛋白的患者效果更好，因?yàn)檫@些蛋白質(zhì)為T(mén)細(xì)胞提供了大量的攻擊目標(biāo)。然而，對(duì)于至少50%的腫瘤表現(xiàn)出高突變負(fù)擔(dān)的患者，檢查點(diǎn)阻斷抑制劑根本不起作用。
麻省理工學(xué)院的一項(xiàng)新研究揭示了一種可能的解釋。在一項(xiàng)對(duì)小鼠的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，測(cè)量腫瘤內(nèi)突變的多樣性比測(cè)量突變的總數(shù)更能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)治療是否會(huì)成功。對(duì)小鼠模型的研究還發(fā)現(xiàn)，即使腫瘤具有很高的突變負(fù)擔(dān)，但超過(guò)一半的患者反應(yīng)不佳或僅表現(xiàn)出短暫的反應(yīng)。
此項(xiàng)研究還分析了兩項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這些試驗(yàn)的患者接受了結(jié)腸直腸癌或胃癌的檢查點(diǎn)阻斷抑制劑治療。在分析了患者的腫瘤序列后，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤更均勻的患者對(duì)治療的反應(yīng)更好。
該研究還表明，用阻斷DNA錯(cuò)配修復(fù)途徑的藥物治療患者可能沒(méi)有幫助，而且可能有害。這些藥物的設(shè)計(jì)原理是希望產(chǎn)生更多T細(xì)胞可以靶向的突變，然而研究結(jié)果表明這種方法可能不會(huì)提高治療效果，甚至可能產(chǎn)生不良后果。
研究人員表示，這些發(fā)現(xiàn)有助于更好地理解為什么一些癌癥患者會(huì)對(duì)檢查點(diǎn)阻斷抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)，而另一些患者則不會(huì)。這種理解將有助于為患者提供更個(gè)性化的治療方案，從而更好地提高治療效果。
EMBL歐洲生物信息學(xué)研究所(EMBL- ebi)的研究小組組長(zhǎng)Isidro Cortes-Ciriano是該論文的通訊作者，該論文今天發(fā)表在《Nature Genetics》上。
在所有類(lèi)型的癌癥中，一小部分腫瘤具有所謂的高腫瘤突變負(fù)擔(dān)(TMB)，這意味著它們的每個(gè)細(xì)胞中都有大量的突變。這些腫瘤的一個(gè)子集具有與DNA修復(fù)相關(guān)的缺陷，最常見(jiàn)的是在稱(chēng)為DNA錯(cuò)配修復(fù)的修復(fù)系統(tǒng)中。
由于這些腫瘤有如此多的突變蛋白，它們被認(rèn)為是免疫療法治療的良好候選者，因?yàn)樗鼈優(yōu)門(mén)細(xì)胞提供了過(guò)多的潛在攻擊目標(biāo)。在過(guò)去的幾年里，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一種名為pembrolizumab的檢查點(diǎn)阻斷抑制劑，它通過(guò)阻斷一種名為PD-1的蛋白質(zhì)來(lái)激活T細(xì)胞，用于治療幾種TMB高的腫瘤。
對(duì)接受這種藥物的患者的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，盡管他們的腫瘤具有很高的突變負(fù)擔(dān)，但超過(guò)一半的患者反應(yīng)不佳或僅表現(xiàn)出短暫的反應(yīng)。麻省理工學(xué)院的研究小組通過(guò)設(shè)計(jì)模擬高TMB腫瘤進(jìn)展的小鼠模型，著手探索為什么一些患者的反應(yīng)比其他患者更好。
研究人員通過(guò)建立小鼠模型，模擬高腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）的進(jìn)展，對(duì)腫瘤突變多樣性進(jìn)行了評(píng)估。這些小鼠模型帶有導(dǎo)致結(jié)腸癌和肺癌發(fā)展的基因突變，以及在腫瘤開(kāi)始發(fā)展時(shí)關(guān)閉DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的突變，從而產(chǎn)生大量額外的突變。
當(dāng)研究人員改變小鼠肺腫瘤的異質(zhì)性時(shí)，發(fā)現(xiàn)檢查點(diǎn)阻斷抑制劑在克隆突變的腫瘤中非常有效，但當(dāng)通過(guò)混合不同突變的腫瘤細(xì)胞來(lái)增加異質(zhì)性時(shí)，治療變得不那么有效。這表明腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性實(shí)際上干擾了免疫反應(yīng)，只有當(dāng)腫瘤具有克隆性突變時(shí)，才能得到強(qiáng)烈的免疫檢查點(diǎn)封鎖反應(yīng)。（腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的現(xiàn)象是指腫瘤有許多突變，但腫瘤中的每個(gè)細(xì)胞往往比大多數(shù)其他細(xì)胞具有不同的突變。因此，每個(gè)個(gè)體的癌癥突變都是“亞克隆”的，這意味著它在少數(shù)細(xì)胞中表達(dá)。）
研究人員還發(fā)現(xiàn)，弱T細(xì)胞反應(yīng)的發(fā)生似乎是因?yàn)門(mén)細(xì)胞沒(méi)有看到足夠的特定癌蛋白或抗原，因此無(wú)法被激活。當(dāng)研究人員將含有低克隆水平蛋白質(zhì)的腫瘤植入小鼠體內(nèi)時(shí)，這些蛋白質(zhì)通常會(huì)引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，但T細(xì)胞無(wú)法變得足夠強(qiáng)大來(lái)攻擊腫瘤。這表明，對(duì)于檢查點(diǎn)阻斷抑制劑的治療效果，腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性是一個(gè)重要的影響因素。
為了了解這些發(fā)現(xiàn)是否可以擴(kuò)展到人類(lèi)患者，研究人員分析了兩項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這些試驗(yàn)的患者接受了結(jié)腸直腸癌或胃癌的檢查點(diǎn)阻斷抑制劑治療。在分析了患者的腫瘤序列后，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤更均勻的患者對(duì)治療的反應(yīng)更好。
Cortes-Ciriano說(shuō):“我們對(duì)癌癥的理解一直在提高，這轉(zhuǎn)化為更好的患者治療效果。在過(guò)去的20年里，由于先進(jìn)的研究和臨床研究，癌癥診斷后的存活率有了顯著提高。我們知道每個(gè)病人的癌癥都是不同的，需要量身定制的治療方法。個(gè)性化醫(yī)療必須考慮到新的研究，這些研究正在幫助我們理解為什么癌癥治療對(duì)一些患者有效，而不是對(duì)所有患者有效。”
研究人員說(shuō)，研究結(jié)果還表明，用阻斷DNA錯(cuò)配修復(fù)途徑的藥物治療患者，希望產(chǎn)生更多T細(xì)胞可以靶向的突變，可能沒(méi)有幫助，而且可能有害。其中一種藥物正在臨床試驗(yàn)中。
該研究由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的科赫研究所支持(核心)贈(zèng)款和達(dá)蒙魯尼恩獎(jiǎng)學(xué)金資助。
Peter M. K. Westcott, Francesc Muyas, Haley Hauck, Olivia C. Smith, Nathan J. Sacks, Zackery A. Ely, Alex M. Jaeger, William M. Rideout, Daniel Zhang, Arjun Bhutkar, Mary C. Beytagh, David A. Canner, Grissel C. Jaramillo, Roderick T. Bronson, Santiago Naranjo, Abbey Jin, J. J. Patten, Amanda M. Cruz, Sean-Luc Shanahan, Isidro Cortes-Ciriano, Tyler Jacks. Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity. Nature Genetics, 2023.
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