免疫學(xué)仍然未解之謎之一是B細(xì)胞產(chǎn)生數(shù)百萬(wàn)種不同特異性抗體的確切機(jī)制，以保護(hù)我們免受環(huán)境中過(guò)多病原體的侵害。“我們想了解抗體多樣性背后的機(jī)制。細(xì)胞實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的一種方法是從抗體基因的一套選擇中剪切和粘貼，但令人困惑的是，遠(yuǎn)離該事件位置的基因與附近的基因一樣經(jīng)常被使用，所以必須有某種方法將所有東西聚集在一起，確保所需的一切都在手邊，“研究所免疫學(xué)項(xiàng)目的高級(jí)小組組長(zhǎng)Anne Corcoran博士說(shuō)。
利用抗體變異和3D基因組組織方面的研究專長(zhǎng)，Babraham研究所的研究人員展示了每個(gè)B細(xì)胞中獨(dú)特的DNA關(guān)聯(lián)如何成為抗體變異的核心。通過(guò)進(jìn)一步的研究，他們的發(fā)現(xiàn)可以深入了解為什么抗體多樣性隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，并提出解決這一問(wèn)題的干預(yù)措施，以確保晚年的健康狀況得到改善。
由Babraham研究所的Anne Corcoran博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)由免疫學(xué)家、生物信息學(xué)家、生物物理學(xué)家和3D基因組分析先驅(qū)組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，小鼠B細(xì)胞中DNA的3D組織允許物理上彼此相距遙遠(yuǎn)的基因在抗體生成過(guò)程中聚集在一起，并產(chǎn)生抗疾病所需的抗體多樣性。
令人驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)每個(gè)B細(xì)胞折疊這部分基因組的方式不同，而不是顯示一些保守的折疊方式，這意味著有無(wú)數(shù)種方法可以將基因組合成一個(gè)獨(dú)特的順序。
到目前為止，研究人員還缺乏研究這些機(jī)制的工具，但有兩種觀點(diǎn)：一個(gè)人認(rèn)為DNA的排列是靈活的，另一個(gè)人認(rèn)為折疊會(huì)有共同的原則。多虧了科科倫實(shí)驗(yàn)室完善的方法，他們第一次能夠以高分辨率繪制染色體相互作用的圖譜，并解決了爭(zhēng)論。
該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種下一代測(cè)序方法，使他們能夠從B細(xì)胞中收集更深層次的DNA配置信息。該技術(shù)是該研究所開(kāi)發(fā)的富集Hi-C基因組分析方法的發(fā)展，該方法以高分辨率識(shí)別整個(gè)基因組的直接染色體接觸點(diǎn)。
有了這個(gè)豐富的數(shù)據(jù)集，他們能夠更多地了解DNA的環(huán)和染色體的相互作用。Babraham研究小組與瑞士巴塞爾弗里德里希·米歇爾研究所(FMI)Luca Giorgetti博士的實(shí)驗(yàn)室合作，生成了數(shù)千個(gè)基因結(jié)構(gòu)的3D模擬，以驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)。
除了繪制抗體基因的相互作用圖譜，研究小組還發(fā)現(xiàn)了支持B細(xì)胞以特定發(fā)育階段和特定細(xì)胞類型方式發(fā)育的關(guān)鍵基因之間的關(guān)聯(lián)。研究小組認(rèn)為，隨著B(niǎo)細(xì)胞的發(fā)育，這些染色體接觸可能對(duì)基因表達(dá)的正確和協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)很重要。
“我們發(fā)現(xiàn)抗體基因與不同染色體上的一小部分其他基因非常接近。一旦我們確定了它們的特征，我們就發(fā)現(xiàn)這些基因與B細(xì)胞的發(fā)育有關(guān)，”Corcoran博士說(shuō)，“這是非常有趣的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)槿绻覀儗⑦@種方法應(yīng)用于其他細(xì)胞類型，我們可能會(huì)發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞類型特有的重要的染色體相互作用。”
研究小組推測(cè)，隨著年齡的增長(zhǎng)，DNA折疊可能會(huì)影響身體產(chǎn)生的不同抗體的數(shù)量。隨著年齡的增長(zhǎng)，我們的身體產(chǎn)生的抗體范圍越來(lái)越小，因?yàn)锽細(xì)胞從可用的基因庫(kù)中選擇的基因越來(lái)越少。特別是，他們使用更少的更偏遠(yuǎn)的地方。
這可能是由于DNA折疊機(jī)制的變化，這意味著一些基因變得“無(wú)法到達(dá)”，不再被選擇產(chǎn)生抗體。這項(xiàng)研究的下一步將是研究衰老B細(xì)胞中抗體指定基因的三維組織。
這項(xiàng)研究發(fā)表在《Cell Reports》雜志上。
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