圖 美托洛爾抑制CRS發(fā)生中的IL-6蛋白質(zhì)翻譯
在國家自然科學基金項目（批準號：31725010）等資助下，清華大學胡小玉團隊和中國人民解放軍總醫(yī)院韓為東教授團隊合作，在細胞因子釋放綜合征的治療策略研究領域取得新進展。研究成果以“IL-6蛋白翻譯是人類細胞因子釋放綜合征治療靶點（IL-6 translation is a therapeutic target of human cytokine release syndrome）”為題，于2023年8月16日在線發(fā)表于《實驗醫(yī)學雜志》(The Journal of Experimental Medicine)。論文鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20230577。
CAR T細胞免疫療法（Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy）在治療血液系統(tǒng)的惡性腫瘤方面已經(jīng)取得了非常顯著的成效，但往往伴隨著以細胞因子釋放綜合征（Cytokine release syndrome，CRS）為代表的嚴重副作用。CRS發(fā)生的標志之一是由免疫細胞過度活化而引起的細胞因子水平激增，其中單核細胞和巨噬細胞被認為是CRS中關(guān)鍵性細胞因子IL-6的主要來源。由于CRS過程中單核細胞和巨噬細胞異常活化的分子機制尚未闡釋清楚，目前常用的CRS治療藥物多為依據(jù)既往臨床經(jīng)驗的選擇性用藥，如通過抑制促炎因子轉(zhuǎn)錄或直接拮抗關(guān)鍵效應細胞因子活性產(chǎn)生抗炎作用等。而細胞因子蛋白質(zhì)的翻譯尚很少被作為潛在治療靶點深入研究。
胡小玉課題組發(fā)現(xiàn)，治療心血管疾病的常見藥物美托洛爾可對CAR T細胞免疫療法激發(fā)的IL-6產(chǎn)生抑制作用，該藥物通過抑制蛋白質(zhì)翻譯而不是既往被廣泛研究的mRNA轉(zhuǎn)錄水平。通過核糖體圖譜，研究團隊對CRS發(fā)生中人原代單核細胞和巨噬細胞的翻譯組進行了描繪，結(jié)合一系列的體外實驗，發(fā)現(xiàn)美托洛爾能夠通過加強真核翻譯延伸因子eEF2K-eEF2信號軸所介導的分子制動來抑制IL-6的翻譯延伸效率，從而減少IL-6蛋白質(zhì)的產(chǎn)生（圖）。進一步，臨床試驗的結(jié)果提示美托洛爾干預療法一方面在患者中具有良好的安全性，不損傷患者的心血管功能和CAR T細胞療法的抗腫瘤效果；另一方面能夠顯著緩解輕癥CRS，并減少重癥CRS治療中抗體類與激素類藥物的使用，也為聯(lián)合治療重癥CRS提供了早期的提示性醫(yī)學證據(jù)。
該項研究揭示了美托洛爾緩解CAR T細胞療法引發(fā)的CRS的細胞和分子機制，為研發(fā)更為精準的抗炎治療藥物提供了新思路。
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