研究人員開發(fā)了一種3D人體細胞模型，用于研究阿爾茨海默病(AD)中免疫細胞和腦細胞之間復(fù)雜的相互作用。該模型揭示了特異性免疫細胞如何放大阿爾茨海默病的腦損傷，為潛在的治療提供了新的靶點。
該模型為阿爾茨海默病的進展提供了有價值的視角，并可能加快新治療方法的測試。
與阿爾茨海默病相關(guān)的認知功能下降發(fā)生在神經(jīng)元開始死亡的時候。這可能是由錯誤的免疫反應(yīng)和大腦炎癥加劇引起的，由淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結(jié)的積累引起，這是該疾病的兩個標志。
此外，通常存在于大腦外部的免疫細胞，如T細胞，可以穿透腦組織，使病情惡化。然而，研究這一特定方面一直很困難。現(xiàn)在，由麻省總醫(yī)院(MGH)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個團隊設(shè)計了一種新的3D人體細胞模型，模擬了腦細胞與這些免疫入侵者之間復(fù)雜的相互作用。這項工作建立在該團隊先前開發(fā)的AD 3D模型的基礎(chǔ)上，發(fā)表在《Nature Neuroscience》雜志上。
在這項新研究中，研究小組利用該模型證明，隨著阿爾茨海默病在大腦中的病理積累，一種名為CT8+ T細胞的特定類型的免疫細胞涌入大腦，放大了神經(jīng)炎癥造成的破壞。
該團隊還確定了驅(qū)動T細胞浸潤到大腦的分子機制，并表明阻斷這些機制可以減少T細胞浸潤的破壞性作用。
這一發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致針對大腦免疫細胞浸潤的阿爾茨海默病患者的新療法。
“通過尖端的微流體技術(shù)，該模型打開了一個窗口，可以觀察在3D細胞培養(yǎng)物中浸潤的外周免疫細胞的作用;它們與腦細胞的相互作用;以及它們對神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性的影響，”MGH神經(jīng)學(xué)講師、聯(lián)合主要作者Mehdi Jorfi博士說。
“我們希望我們的工作有助于在培養(yǎng)皿中開發(fā)一種與生理更相關(guān)的人類阿爾茨海默病模型，”共同資深作者、MGH神經(jīng)病學(xué)副教授Doo Yeon Kim博士補充道。
該團隊的新模型是一個3D人類神經(jīng)免疫軸模型，由干細胞衍生的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞以及周圍免疫細胞組成。
該模型是該研究小組之前所做的工作的延伸，該研究小組創(chuàng)建并驗證了阿爾茨海默病的3D實驗室模型，該模型可以在三維環(huán)境中更好地復(fù)制該疾病的標志性斑塊和纏結(jié)，這與該疾病在大腦中的發(fā)展方式非常相似。
除了在AD腦模型中觀察到更高水平的T細胞外，研究小組還發(fā)現(xiàn)了趨化因子(CXCL10)和趨化因子受體(CXCR3)之間的途徑，該途徑在調(diào)節(jié)T細胞浸潤中起關(guān)鍵作用。
阻斷這一途徑在很大程度上阻止了AD培養(yǎng)中的T細胞浸潤和神經(jīng)退行性變。
這一發(fā)現(xiàn)可能有助于確定新的治療靶點，減緩或阻止T細胞滲入阿爾茨海默病患者的大腦，并有可能減少這種疾病對認知的破壞性影響。
“他的多學(xué)科研究方法確定了這種疾病背景下不同細胞類型的不同行為，我們的目標是闡明潛在的機制，以確定可能導(dǎo)致更有效治療的干預(yù)策略，”共同主要作者，MGH神經(jīng)病學(xué)講師Joseph Park博士說。
用這個模型繼續(xù)實驗，可能會發(fā)現(xiàn)更多的目標。
“也許，這項研究最令人興奮的是，我們已經(jīng)確定了一種新的藥物靶向T細胞，大腦外，這將更容易獲得新的治療方法，特別是因為傳統(tǒng)上很難讓藥物進入大腦，”通訊作者Rudolph Tanzi博士說。
參考文獻:“Infiltrating CD8+ T cells exacerbate Alzheimer’s disease pathology in a 3D human neuroimmune axis model” by Mehdi Jorfi, Joseph Park, Clare K. Hall, Chih-Chung Jerry Lin, Meng Chen, Djuna von Maydell, Jane M. Kruskop, Byunghoon Kang, Younjung Choi, Dmitry Prokopenko, Daniel Irimia, Doo Yeon Kim, and Rudolph E. Tanzi, 24 August 2023, Nature Neuroscience. | 
