加州大學(xué)圣地亞哥分校和南澳大利亞健康與醫(yī)療研究中心的科學(xué)家近日開發(fā)出一種新型的生物傳感器。他們設(shè)計(jì)出一種細(xì)菌，可以檢測活體生物中腫瘤DNA的存在。
這項(xiàng)開創(chuàng)性的研究成果于8月10日發(fā)表在《Science》雜志上。他們利用細(xì)菌檢測出小鼠結(jié)腸內(nèi)的癌癥，在未來有望開發(fā)出能夠識別各種感染、癌癥及其他疾病的新型生物傳感器。
之前人們曾經(jīng)改造過細(xì)菌，使其對特定代謝物或病原體做出反應(yīng)，從而檢測疾病。不過，這類傳感器往往無法檢測細(xì)胞外的特定DNA序列和突變。為此，研究人員開發(fā)出一種名為CATCH（Cellular Assay for Targeted CRISPR-discriminated Horizontal gene transfer）的檢測。
共同通訊作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校合成生物學(xué)研究所的團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Jeff Hasty表示：“當(dāng)我們四年前開始這個(gè)項(xiàng)目時(shí)，我們甚至不確定用細(xì)菌作為哺乳動(dòng)物DNA的傳感器是否可行。胃腸道癌癥和癌前病變的檢測是一個(gè)極具吸引力的臨床機(jī)會。”
眾所周知，腫瘤會將其DNA釋放到周圍環(huán)境中。許多技術(shù)可以在實(shí)驗(yàn)室中分析純化的DNA，但它們無法檢測DNA釋放的位置。在CATCH策略下，研究人員利用CRISPR技術(shù)改造細(xì)菌，在基因組水平上檢測自由漂浮的DNA序列，并將這些序列與癌癥序列進(jìn)行比較。
許多細(xì)菌可以從環(huán)境中吸收DNA，這是一種天然能力。于是，研究人員設(shè)想將結(jié)腸中普遍存在的細(xì)菌改造為新的生物傳感器，這種生物傳感器可以設(shè)置在腸道內(nèi)，以檢測結(jié)直腸腫瘤釋放的DNA。他們重點(diǎn)研究了貝氏不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baylyi），因?yàn)樗哂形誅NA以及利用CRISPR分析DNA所需的元素。
美國和澳大利亞的研究人員合作，利用貝氏不動(dòng)桿菌開發(fā)出一種傳感器，以識別KRAS基因的DNA。KRAS基因在許多癌癥中都會發(fā)生突變。他們用CRISPR系統(tǒng)對細(xì)菌進(jìn)行了改造，使其能夠區(qū)分KRAS的正常拷貝和突變拷貝。這意味著只有吸收了KRAS突變形式（如癌前息肉和癌癥中發(fā)現(xiàn)的KRAS）的細(xì)菌才能存活下來，發(fā)出信號或做出反應(yīng)。
這項(xiàng)新研究在一定程度上也依賴于水平基因轉(zhuǎn)移（horizontal gene transfer）。水平基因轉(zhuǎn)移是生物體之間互相轉(zhuǎn)移遺傳物質(zhì)所用的一種技術(shù)，其方式與傳統(tǒng)的親代遺傳不同。盡管細(xì)菌之間的水平基因轉(zhuǎn)移廣為人知，但研究人員首次將這一概念應(yīng)用于哺乳動(dòng)物腫瘤和人類細(xì)胞。
加州大學(xué)圣地亞哥分校的Rob Knight表示：“當(dāng)我在顯微鏡下看到吸收了腫瘤DNA的細(xì)菌時(shí)，我覺得真是不可思議。攜帶腫瘤的小鼠長出了綠色的細(xì)菌菌落，這些菌落能在抗生素培養(yǎng)皿上生長。”
研究人員目前正在調(diào)整他們的細(xì)菌生物傳感器策略，采用新的電路和不同類型的細(xì)菌來檢測和治療人類癌癥和感染。
南澳大利亞健康與醫(yī)療研究中心的Susan Woods認(rèn)為：“設(shè)計(jì)細(xì)菌來預(yù)防結(jié)直腸癌的潛力很大。這是一種浸泡在細(xì)菌中的腫瘤，細(xì)菌可推動(dòng)或阻礙疾病進(jìn)展。”
哥倫比亞大學(xué)副教授Siddhartha Mukherjee指出，在未來，“疾病將通過細(xì)胞而不是藥物來治療和預(yù)防。一種可檢測腸道DNA的活細(xì)菌將是一個(gè)巨大的機(jī)會，它可以充當(dāng)哨兵，尋找并消滅胃腸道癌癥及其他多種癌癥。”他本人未參與此項(xiàng)研究。
目前，加州大學(xué)圣地亞哥分校的合成生物學(xué)團(tuán)隊(duì)仍在繼續(xù)優(yōu)化這種生物傳感器。他們希望這項(xiàng)工作能幫助生物工程師、科學(xué)家和未來的臨床醫(yī)生攻克結(jié)直腸癌。
原文檢索
Engineered bacteria detect tumor DNA
SCIENCE 10 Aug 2023 DOI: 10.1126/science.adf3974
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