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據(jù)了解，BeginNGS將使用RCIGM團(tuán)隊(duì)的快速全基因組測(cè)序（rWGS）技術(shù)來篩查遺傳病，并確定無癥狀兒童的潛在治療方案，對(duì)現(xiàn)有的新生兒篩查流程和基礎(chǔ)設(shè)施進(jìn)行補(bǔ)充。同時(shí)，BeginNGS也將使用GTRx（Genome-to-Treatment）工具為醫(yī)生提供治療指南。其中，rWGS流程的關(guān)鍵部分來自Illumina，包括利用Nextera DNA Flex文庫制備，NovaSeq6000測(cè)序平臺(tái)等進(jìn)行全基因組測(cè)序。GTRx為Kingsmore團(tuán)隊(duì)與Illumina、Alexion Pharmaceuticals、RPRD診斷實(shí)驗(yàn)室等機(jī)構(gòu)合作開發(fā)的在線數(shù)據(jù)庫（https://gtrx.rbsapp.net/about.html），整合了包括來自O(shè)MIM、PubMed 和DrugBank 等10 個(gè)大型遺傳資源的數(shù)據(jù)，可以為篩查陽性的新生兒管理和治療提供自動(dòng)化指導(dǎo)^[3]。

圖1.BeginNGS，來源：參考資料^[1]

近年來，國際數(shù)據(jù)共享和測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展極大地加速了新的、超罕見疾病的識(shí)別。在過去的十年中，rWGS已發(fā)展成為遺傳性疾病的有效診斷檢測(cè)，并在新生兒遺傳病診斷中獲得認(rèn)可。BeginNGS項(xiàng)目啟動(dòng)一年多以來，研究團(tuán)隊(duì)已將rWGS方法嘗試應(yīng)用于NBS（NBS-rWGS），產(chǎn)生可用的基因組數(shù)據(jù)庫、適配于NBS-rWGS的機(jī)器學(xué)習(xí)、智能化診斷等方面取得了重要成果。

臨床效用初顯鋒芒，
WGS助力新生兒遺傳病診斷

2022年8月24日，Stephen Kingsmore團(tuán)隊(duì)在AJHG發(fā)表了題為“A genome sequencing system for universal newborn screening, diagnosis, and precision medicine for severe genetic diseases”的研究文章，證明了NBS-rWGS可應(yīng)用于多種兒童遺傳病診斷，并幫助改善早期治療的可行性[4]。研究采用英國生物樣本庫（UKBB）中454,707個(gè)測(cè)序數(shù)據(jù)模擬進(jìn)行了NBS-rWGS，選擇了388種具有有效治療方法的遺傳病，在疑似危重證患兒（2,208名）及其父母（2,168名）中，rWGS做出119項(xiàng)診斷。NBS-rWGS確認(rèn)了104項(xiàng)（87%）和15項(xiàng)既往未報(bào)告的發(fā)現(xiàn)，NBS-rWGS陰性預(yù)測(cè)值為99.6%，靈敏度為88.8%（如圖2）。此外，研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了NBS-rWGS的臨床效用，在41名新生兒病例中，如果在出生第5天進(jìn)行基于NBS-rWGS的干預(yù)，7名嬰兒的癥狀可以完全避免，21名嬰兒避免大部分癥狀，13名嬰兒避免部分癥狀。

圖2.研究概要，用于新生兒篩查、診斷和嚴(yán)重遺傳病精準(zhǔn)醫(yī)療的基因組測(cè)序系統(tǒng)。來源：參考資料^[4]

但該研究未對(duì)NBS-rWGS進(jìn)行成本效益研究。除此之外，基因組數(shù)據(jù)庫也限制著rWGS在新生兒遺傳性疾病診斷中的應(yīng)用。鑒于基因組科學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)療的快速發(fā)展，NBS-rWGS需要更多的途徑來保持基因組數(shù)據(jù)庫的更新，通過結(jié)合篩查、診斷、大基因組數(shù)據(jù)庫和學(xué)習(xí)反饋循環(huán)，獲得更高的分析性能和更短的診斷時(shí)間。

臨床普及性探索，
高質(zhì)量DNA文庫制備保障WGS數(shù)據(jù)可靠

2023年2月14日，Stephen Kingsmore團(tuán)隊(duì)與美國加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校的Christina Chambers團(tuán)隊(duì)合作在npj Genomic Medicine發(fā)表了題為“Scalable, high quality, whole genome sequencing from archived, newborn, dried blood spots”的研究文章，證明了高質(zhì)量的rWGS數(shù)據(jù)可以從存儲(chǔ)長達(dá)20年的存檔干血斑（DBS）中獲得^[5]。來自世界各個(gè)國家和地區(qū)的NBS存檔DBS可以為兒童遺傳病研究提供巨大的基因組數(shù)據(jù)庫資源，為在此類研究中充分利用這一資源，存檔DBS必須產(chǎn)生可用于rWGS的高質(zhì)量基因組DNA（gDNA）。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用Illumina PCR free基因組文庫制備和KAPA HyperPlus兩種方法，均可以從存檔DBS中提取到具有足夠的質(zhì)量和數(shù)量的gDNA用于rWGS。

如圖3所示，隨著WGS深度的增加，編碼區(qū)域OMIM基因覆蓋率比例增加。使用存檔DBS制備的Illumina文庫和使用匹配血液樣本制備的KAPA和Illumina文庫的WGS結(jié)果顯示，編碼區(qū)域OMIM基因覆蓋比例分布非常相似。但與存檔DBS制備的Illumina文庫或血源KAPA或Illumina文庫相比，使用存檔DBS制備的KAPA文庫需要多生成約60GB的WGS數(shù)據(jù)，才能提供相當(dāng)?shù)?span style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">編碼區(qū)域OMIM基因覆蓋率。因此，Illumina方法更一致地產(chǎn)生了足夠的疾病基因覆蓋率，支持可靠的雜合變異檢測(cè)，這在WGS的臨床應(yīng)用中是重要的。此外，存檔DBS的rWGS結(jié)果復(fù)現(xiàn)了血液樣本rWGS報(bào)告的所有SNV、Indel、SV缺失和SV重復(fù)，血液和存檔DBS的rWGS結(jié)果保持92.6%的SNV和Indel一致，表明存檔DBS產(chǎn)生的rWGS滿足高置信度變異檢測(cè)的質(zhì)量控制指標(biāo)。該研究顯示存檔DBS是群體基因組研究中rWGS的合適樣本類型。

圖3.測(cè)序深度與完全覆蓋基因比例的關(guān)系。使用Illumina方法(橙色)或KAPA法(藍(lán)色)制備存檔DBS文庫的WGS，以及用Illumina方法(灰色)或KAPA方法(黃色)制備匹配血液樣本文庫的WGS。虛線顯示變化趨勢(shì)。來源：參考資料[5]

據(jù)估計(jì)，全世界每年有700萬嬰兒出生時(shí)患有遺傳病，進(jìn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）通常為他們的診斷和治療提供了一次重要機(jī)會(huì)。急性病嬰兒的疾病進(jìn)展迅速，需要及時(shí)診斷，rWGS為NICU的快速明確診斷爭(zhēng)取了時(shí)間，有效減少了不必要的等待、病情惡化和死亡率。

已有估計(jì)表明，NICU收治的新生兒中約有18%患有孟德爾疾病，這一人群中rWGS的診斷率超過35%^[6,7]。但目前NICU主要通過人工篩選優(yōu)先進(jìn)行rWGS診斷的患者，這是一個(gè)非常耗時(shí)的過程，且缺乏足夠訓(xùn)練有素的專家來完成。因此，迫切需要一種基于rWGS的自動(dòng)化方法來幫助確定NICU中急癥患者的優(yōu)先順序[8]。

自動(dòng)化rWGS診斷優(yōu)先級(jí)排序，
提高患者篩選的效率

2023年3月16日，Stephen Kingsmore團(tuán)隊(duì)與美國猶他大學(xué)猶他基因發(fā)現(xiàn)中心的Mark Yandell團(tuán)隊(duì)合作在Genome Medicine發(fā)表了題為“Automated prioritization of sick newborns for whole genome sequencing using clinical natural language processing and machine learning”的研究文章，將臨床自然語言處理技術(shù)（CNLP）與可對(duì)患者rWGS診斷優(yōu)先級(jí)排序的工具孟德爾表型搜索引擎（MPSE）相結(jié)合[8]。MPSE采用源自患者電子健康記錄（EHR）的基于人類表型本體論（HPO）的表型描述來計(jì)算分?jǐn)?shù)，該評(píng)分可用于確定孟德爾遺傳病對(duì)患者臨床表現(xiàn)的影響，因此可用于確定患者rWGS診斷的優(yōu)先級(jí)。研究顯示，MPSE準(zhǔn)確而有力地識(shí)別了Rady兒童醫(yī)院和猶他大學(xué)臨床專家選擇的新生兒重癥監(jiān)護(hù)室中的WGS患者。此外，MPSE評(píng)分還可以幫助優(yōu)先篩選遺傳病診斷病例。最終交叉驗(yàn)證結(jié)果表明，基于CNLP/MPSE的rWGS全自動(dòng)診斷流程可以獲得相當(dāng)或超過根據(jù)當(dāng)前最佳實(shí)踐進(jìn)行人工篩選的診斷率（如圖4）。

圖4.研究隊(duì)列MPSE的預(yù)測(cè)診斷率。MPSE評(píng)分越高，診斷概率越高。紅色、綠色和藍(lán)色曲線的負(fù)斜率表明，使用CNLP時(shí)，較高的MPSE分?jǐn)?shù)與診斷先證者相關(guān)。來源：參考資料[8]

“

“通過改寫開端，我們可以幫助家庭結(jié)束漫長的疾病診斷和治療之旅，讓他們的故事充滿希望。BeginNGS的目標(biāo)是幫助確保每個(gè)嬰兒都得到可靠的遺傳病篩查，并幫助醫(yī)生及時(shí)提供有效的治療。” ——Stephen Kingsmore博士。

”

“

RARE-X的首席執(zhí)行官Charlene Son Rigby表示：“將rWGS擴(kuò)展到新生兒篩查是一項(xiàng)重要的工作，有可能結(jié)束長達(dá)數(shù)年的痛苦診斷之旅，同時(shí)獲得罕見疾病患病率的關(guān)鍵數(shù)據(jù),罕見病患者的早期診斷也將為持續(xù)監(jiān)測(cè)癥狀和收集關(guān)鍵數(shù)據(jù)打開大門。”

”

在過去十年中，WGS在速度、診斷性能和可擴(kuò)展性方面都有所提高。BeginNGS將提供一種新穎的醫(yī)療保健服務(wù)系統(tǒng)，旨在篩查新生兒遺傳病，并將他們的醫(yī)生與有效的干預(yù)措施聯(lián)系起來，并不會(huì)取代目前的新生兒篩查手段，而是作為現(xiàn)有新生兒篩查流程和基礎(chǔ)研究的補(bǔ)充。隨著rWGS技術(shù)在速度、診斷性能和可擴(kuò)展性方面的進(jìn)步，以及數(shù)百種新的基因療法和罕見病用藥的開發(fā)，BeginNGS將有效改善兒童遺傳病的診斷和治療過程。

參考資料（上下滑動(dòng)查看）：

1.www.Begin-NGS.org

2.https://radygenomics.org/begin-ngs-newborn-sequencing/

3.Owen, M.J., Lefebvre, S., Hansen, C. et al. An automated 13.5 hour system for scalable diagnosis and acute management guidance for genetic diseases. Nat Commun 13, 4057 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31446-6

4.Kingsmore SF, Smith LD, Kunard CM, et al. A genome sequencing system for universal newborn screening, diagnosis, and precision medicine for severe genetic diseases. Am J Hum Genet. 2022;109（9）:1605-1619. doi:10.1016/j.ajhg.2022.08.003

https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(22)00355-X

5.Ding Y, Owen M, Le J, et al. Scalable, high quality, whole genome sequencing from archived, newborn, dried blood spots. NPJ Genom Med. 2023;8（1）:5. Published 2023 Feb 14. doi:10.1038/s41525-023-00349-w

https://www.nature.com/articles/s41525-023-00349-w

6.French CE, Delon I, Dolling H, et al. Whole genome sequencing reveals that genetic conditions are frequent in intensively ill children. Intensive Care Med. 2019;45(5):627–36. https://doi.org/10.1007/s00134-019-05552-x.

7.Kingsmore SF, Cakici JA, Clark MM, et al. A randomized, controlled trial of the analytic and diagnostic performance of singleton and trio, rapid genome and exome sequencing in ill infants. Am J Hum Genet. 2019;105(4):719–33.

https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.08.009.

8.Peterson B, Hernandez EJ, Hobbs C, et al. Automated prioritization of sick newborns for whole genome sequencing using clinical natural language processing and machine learning. Genome Med. 2023;15（1）:18. Published 2023 Mar 16. doi:10.1186/s13073-023-01166-7

https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-023-01166-7

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