2023年7月21日,華中科技大學(xué)生命學(xué)院朱斌教授團(tuán)隊(duì)在微生物領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Cell Host & Microbe》發(fā)表題為“Prokaryotic Gabija complex senses and executes nucleotide depletion and DNA cleavage for antiviral defense”的研究論文。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00265-2
DOI:https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.06.014
原核生物及其病毒之間的免疫與侵染是自然界最大規(guī)模的軍備競(jìng)賽，也是生物技術(shù)的寶庫(kù)。解析清楚的原核生物免疫機(jī)制如限制修飾系統(tǒng)和CRISPR系統(tǒng)分別帶來(lái)了基因工程和基因編輯的技術(shù)革命。最近宏基因組生物信息學(xué)分析預(yù)測(cè)了大量潛在的未發(fā)掘原核生物免疫系統(tǒng)，其中一個(gè)是存在于15%已測(cè)序細(xì)菌和古菌基因組之中，在自然界豐度僅次于限制修飾系統(tǒng)和CRISPR系統(tǒng)的以守護(hù)女神命名的Gabija防御系統(tǒng)，僅由GajA和GajB兩個(gè)基因組成，轉(zhuǎn)入芽孢桿菌Gabija系統(tǒng)的大腸桿菌可以高效免疫各類烈性病毒的侵染，但Gabija系統(tǒng)即使對(duì)非天然宿主也完全無(wú)毒副作用，使Gabija系統(tǒng)成為自然界最廣譜高效且精簡(jiǎn)的免疫系統(tǒng)之一。
朱斌課題組基于長(zhǎng)期的核酸代謝酶研究基礎(chǔ)首次對(duì)Gabija系統(tǒng)分子機(jī)制開展研究。課題組2021年報(bào)道GajA是一個(gè)受NTP濃度負(fù)調(diào)控的DNA缺刻酶，病毒侵入后高強(qiáng)度的轉(zhuǎn)錄降低了細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)NTP濃度，使GajA活性得以激活，對(duì)病毒和細(xì)菌自身DNA進(jìn)行切割（Cheng et al., 2021, Nucleic Acids Research, doi: 10.1093/nar/gkab277)。然而僅有GajA無(wú)法完成抗病毒免疫，GajB也是Gabija防御必須元件。本研究發(fā)現(xiàn)GajB是一個(gè)受DNA末端激活的A/GTP水解酶，其激活信號(hào)是具有一定長(zhǎng)度DNA的3’末端。GajA和GajB的激活信號(hào)和反應(yīng)效果恰好互補(bǔ)，這兩個(gè)酶分別感知病毒的轉(zhuǎn)錄和DNA復(fù)制起始反應(yīng)，并通過反應(yīng)效果與激活信號(hào)的互補(bǔ)互相激活產(chǎn)生極聯(lián)放大的正反饋循環(huán)，破壞細(xì)胞DNA同時(shí)清除重要代謝物A/GTP導(dǎo)致流產(chǎn)感染。GajA和GajB形成復(fù)合物以增強(qiáng)協(xié)同效果，但復(fù)合物中GajB的量必須低于GajA才能執(zhí)行免疫，過量的GajB會(huì)導(dǎo)致形成巨大復(fù)合物影響GajA結(jié)合DNA。二者比例通過轉(zhuǎn)錄終止機(jī)制進(jìn)行調(diào)控。兩種前所未見酶活性的巧妙配合使Gabija免疫機(jī)制顯著區(qū)別于已知免疫機(jī)制。限制修飾系統(tǒng)和CRISPR系統(tǒng)機(jī)制解析早期工作由歐美眾多實(shí)驗(yàn)室完成，而 Gabija免疫核心機(jī)制由朱斌課題組通過生化手段獨(dú)立闡明。
華中科技大學(xué)生命學(xué)院博士后成銳為論文第一作者，華中科技大學(xué)為論文第一單位，華中科技大學(xué)生命學(xué)院教授朱斌與博士后成銳為通訊作者。本研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金原創(chuàng)探索項(xiàng)目及深圳市基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目支持。
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