在過(guò)去的十年里，研究人員一直在尋找更有效、更持久的癌癥治療方法。在各種各樣的免疫療法中，干擾素基因激活刺激劑(STING激動(dòng)劑)已經(jīng)成為一種特別有前途的方法，可以利用患者的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗全身的腫瘤。盡管具有潛在的革命性，但在將STING激動(dòng)劑用作患者的治療選擇之前，仍有一些關(guān)鍵的障礙需要克服。例如，由于藥物缺乏穩(wěn)定性和免疫細(xì)胞吸收不良，靜脈給藥STING激動(dòng)劑藥物往往無(wú)效。
面對(duì)這些挑戰(zhàn)，Brigham and Women's Hospital的研究人員，麻省總醫(yī)院Brigham醫(yī)療保健系統(tǒng)的一個(gè)創(chuàng)始者，現(xiàn)在已經(jīng)設(shè)計(jì)了刺激反應(yīng)的納米顆粒結(jié)構(gòu)，允許STING激動(dòng)劑在到達(dá)靶細(xì)胞時(shí)釋放。在今天發(fā)表在《Nature Nanotechnology》上的一篇論文中，研究人員報(bào)告說(shuō)，穩(wěn)定的納米配方不僅可以根除小鼠體內(nèi)的活性腫瘤，還可以訓(xùn)練它們的免疫系統(tǒng)識(shí)別和消除未來(lái)的腫瘤。
“我們的目標(biāo)是使用STING激動(dòng)作用來(lái)指導(dǎo)免疫系統(tǒng)將癌細(xì)胞視為入侵者，這需要設(shè)計(jì)穩(wěn)定有效的納米結(jié)構(gòu)，使STING能夠到達(dá)正確的器官和正確的細(xì)胞，”通訊作者、布里格姆醫(yī)學(xué)院首席研究員Natalie Artzi博士說(shuō)。
該研究的主要作者、布里格姆大學(xué)醫(yī)學(xué)系講師Pere Dosta Pons博士強(qiáng)調(diào)了他們方法的新穎之處:“我們不僅在訓(xùn)練免疫系統(tǒng)來(lái)瞄準(zhǔn)和消除癌細(xì)胞，而且還在培養(yǎng)免疫記憶來(lái)預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)。”
STING激動(dòng)作用涉及到一種叫做干擾素基因刺激因子(STING)的蛋白質(zhì)的激活，它向免疫系統(tǒng)發(fā)出入侵者存在的警報(bào)。當(dāng)身體被病毒或細(xì)菌感染時(shí)，被稱(chēng)為胞質(zhì)環(huán)二核苷酸(CDN)的小信使分子會(huì)附著在STING上。這種激活促使促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而激活免疫細(xì)胞，如自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，將它們聚集到感染區(qū)域以清除感染。
癌癥通過(guò)偽裝成人體自身的細(xì)胞來(lái)逃避這種STING途徑。研究人員一直試圖通過(guò)向腫瘤微環(huán)境和腫瘤引流淋巴結(jié)中的免疫細(xì)胞遞送STING激動(dòng)劑，教會(huì)免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。
在他們的新論文中，布里格姆團(tuán)隊(duì)描述了一種新的納米顆粒結(jié)構(gòu)，可以更有效地將CDN分子運(yùn)送到免疫細(xì)胞中。這種結(jié)構(gòu)直接將實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的CDN與由聚氨基酯(pBAEs)制成的納米顆粒連接起來(lái)，使該化合物在注射到體內(nèi)時(shí)更加穩(wěn)定和有效，從而增加了其治療窗口期。這種納米結(jié)構(gòu)將CDN信使直接導(dǎo)向腫瘤，只有在到達(dá)目標(biāo)細(xì)胞時(shí)才將貨物分離。
為了評(píng)估其方法的有效性，研究小組將CDN納米顆粒(CDN-NP)化合物給予患有黑色素瘤、結(jié)腸癌和乳腺癌腫瘤的小鼠。他們證實(shí)，他們的CDN納米結(jié)構(gòu)被腫瘤微環(huán)境和次級(jí)淋巴器官中的靶免疫細(xì)胞吸收，為小鼠提供了對(duì)未來(lái)腫瘤的長(zhǎng)期免疫。在最初治療60天后，將存活的小鼠重新引入腫瘤，它們能夠自行排斥腫瘤。
該團(tuán)隊(duì)制定了一套設(shè)計(jì)規(guī)則，在提供免疫治療時(shí)必須考慮這些規(guī)則，包括次要淋巴器官在決定治療結(jié)果中的作用。他們發(fā)現(xiàn)，脾臟在指導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫記憶方面起著關(guān)鍵作用。
除了解決關(guān)于癌癥和免疫學(xué)的基本問(wèn)題，像這樣的研究顯示了改善基因治療遞送系統(tǒng)治療癌癥等疾病的潛力。麻省總醫(yī)院布里格姆最近成立了基因和細(xì)胞治療研究所，幫助研究人員將科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為首次人體臨床試驗(yàn)，并最終為患者提供改變生活的治療方法。該研究所的多學(xué)科方法使其在該領(lǐng)域脫穎而出，幫助研究人員快速推進(jìn)新療法，并推動(dòng)這一新領(lǐng)域的技術(shù)和臨床界限。
在解釋這項(xiàng)工作的意義時(shí)，Artzi說(shuō):“我們的研究通過(guò)使用一種既穩(wěn)定又有效的新型結(jié)構(gòu)來(lái)解決免疫系統(tǒng)和癌癥之間的基本相互作用。此外，我們已經(jīng)證明，靶向次級(jí)淋巴器官，如脾臟，對(duì)于產(chǎn)生持久的抗腫瘤反應(yīng)至關(guān)重要，這對(duì)我們?nèi)绾慰创庖咧委煹倪f送具有重要意義。”
Pere Dosta, Alexander M. Cryer, Michelle Z. Dion, Tsubasa Shiraishi, Steven P. Langston, David Lok, Jianing Wang, Sean Harrison, Tiquella Hatten, Michelle L. Ganno, Vicky A. Appleman, Gonzalo Muñoz Taboada, Núria Puigmal, Shiran Ferber, Santhosh Kalash, Michaela Prado, Alma L. Rodríguez, Walid S. Kamoun, Adnan O. Abu-Yousif, Natalie Artzi. Investigation of the enhanced antitumour potency of STING agonist after conjugation to polymer nanoparticles. Nature Nanotechnology, 2023
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