和病毒一樣，一種被稱為逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的DNA序列被發(fā)現(xiàn)借用細(xì)胞自身的機(jī)制來實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)。
《自然》雜志周三在線發(fā)表的一項(xiàng)新研究表明，杜克大學(xué)的一個(gè)研究小組已經(jīng)確定，逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子劫持了細(xì)胞DNA修復(fù)功能中一個(gè)鮮為人知的片段，將自己封閉成環(huán)狀，然后形成一條匹配的雙鏈。
這一發(fā)現(xiàn)顛覆了40年來的傳統(tǒng)觀點(diǎn)，之前認(rèn)為這些環(huán)只是不良基因復(fù)制的無用副產(chǎn)品。這一研究還為癌癥、病毒感染和免疫反應(yīng)提供新的見解。
逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子Retrotransposons 是大約7000個(gè)字母長的DNA片段，它們將自己復(fù)制粘貼到植物和動(dòng)物基因組的不同部分。通過這種方式，它們在改寫DNA和調(diào)節(jié)細(xì)胞如何使用其基因方面發(fā)揮作用。逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)進(jìn)化的基因變異和創(chuàng)新的幕后推手，并且遺傳自父母雙方。
許多研究表明，染色體外的這些DNA環(huán)在某種程度上參與了癌癥的發(fā)生和發(fā)展，部分原因是它們的DNA序列中含有致癌基因。引起艾滋病的逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV也會(huì)形成環(huán)狀DNA。
杜克大學(xué)科學(xué)與技術(shù)學(xué)者、藥理學(xué)和癌癥生物學(xué)助理教授Zhao Zhang說:“我認(rèn)為這些因素是基因組動(dòng)力學(xué)的來源，對動(dòng)物進(jìn)化甚至我們的日常生活產(chǎn)生影響，但我們?nèi)栽谠u估它們的功能。”
逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子很常見——它們占人類基因組的40%，占玉米基因組的75%以上，但它們?nèi)绾我约霸谀睦飶?fù)制自己一直是個(gè)謎。
Zhang拿著一本厚厚的逆轉(zhuǎn)錄病毒教科書，他在這項(xiàng)研究中查閱了這本教科書。他說，書中認(rèn)為，環(huán)狀序列是“通過重新組合線性DNA的兩端而產(chǎn)生的，只是一個(gè)死胡同，是復(fù)制失敗的副產(chǎn)品”。
在對果蠅卵的早期研究中，Zhang的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)確定，遺傳性逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子利用“nurse cells”作為工廠，制造許多自己的副本，然后分布在果蠅發(fā)育中的卵的整個(gè)基因組中。這個(gè)模型系統(tǒng)允許研究人員進(jìn)一步放大，了解更多關(guān)于逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的信息。
在最新的工作中，他們意外地發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)新添加的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子都是這種環(huán)形形式，而不是整合到宿主的基因組中。然后，他們進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，一次一個(gè)地破壞細(xì)胞的DNA修復(fù)機(jī)制，弄清楚這些環(huán)是如何形成的，以及在哪里形成的。
答案是：一種很少被研究的DNA修復(fù)機(jī)制，稱為替代末端連接DNA修復(fù)（alternative end-joining DNA repair），簡稱alt-EJ，可修復(fù)雙鏈斷裂。逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子序列利用宿主修復(fù)機(jī)制的這一部分將單鏈DNA的兩端縫合在一起，然后利用其DNA合酶產(chǎn)生匹配的雙鏈DNA。此外，研究人員還證實(shí)，這一過程也適用于人類細(xì)胞。
所以逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子不是一個(gè)草率的意外;它們實(shí)際上劫持了細(xì)胞的一些機(jī)制來制造更多的自己，就像病毒一樣。
“我們的發(fā)現(xiàn)實(shí)際上推翻了教科書上的模式，我們證明了教科書中提出的重組事件對形成環(huán)并不重要。相反，是alt-EJ途徑驅(qū)動(dòng)了循環(huán)生產(chǎn)。”
Zhang說:“我的實(shí)驗(yàn)室目前正試圖測試環(huán)狀DNA是否可以作為制造新基因組插入的中間物。我們還在測試我們的免疫系統(tǒng)是否能感知到環(huán)狀DNA，從而引發(fā)免疫反應(yīng)。”
“在逆轉(zhuǎn)錄病毒領(lǐng)域和反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子領(lǐng)域，人們認(rèn)為環(huán)狀DNA只是一個(gè)小事件，但我們的研究將環(huán)狀DNA帶入了中心舞臺，人們應(yīng)該更加關(guān)注環(huán)狀DNA。”
本研究的資金來自美國國家癌癥研究所(P01CA247773)、美國國立衛(wèi)生研究院(DP5 OD021355, R01 GM141018)和皮尤生物醫(yī)學(xué)學(xué)者計(jì)劃。
文章標(biāo)題
Retrotransposons Hijack alt-EJ for DNA Replication and eccDNA Biogenesis
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/） | 
