| 巴塞羅那基因組調(diào)控中心(CRG)和柏林亥姆霍茲協(xié)會分子醫(yī)學(xué)中心的研究人員揭示了細胞如何加速其身份的變化，這一過程被稱為細胞命運轉(zhuǎn)換。
今天發(fā)表在《eLife》雜志上的這項研究對癌癥研究具有啟示意義，因為這種疾病通常是由細胞命運決定的錯誤引起的。這項研究最終可能導(dǎo)致加速或操縱與癌癥形成有關(guān)的分子機制的新方法。
這項研究的核心是C/EBPα (CCAAT/增強子結(jié)合蛋白α)，這是一種協(xié)調(diào)B淋巴細胞向巨噬細胞(另一種免疫細胞)轉(zhuǎn)化的蛋白質(zhì)。C/EBPα是一種轉(zhuǎn)錄因子，一種與基因調(diào)控區(qū)域的特定DNA序列結(jié)合以影響轉(zhuǎn)錄速率的蛋白質(zhì)，這是導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達激活或沉默的第一步。轉(zhuǎn)錄因子在細胞分化和發(fā)育過程中從一種細胞類型向另一種細胞類型的轉(zhuǎn)化，以及細胞的生長和功能中起著至關(guān)重要的作用。
像許多其他蛋白質(zhì)一樣，C/EBPα被酶修飾，例如通過在特定氨基酸上添加甲基。這些修飾可以對蛋白質(zhì)的相互作用產(chǎn)生重大影響。研究人員發(fā)現(xiàn)，當C/EBPα的一個特定精氨酸殘基未甲基化時，它會大大加速B淋巴細胞向巨噬細胞的轉(zhuǎn)化過程。
研究還發(fā)現(xiàn)，這種特定精氨酸殘基的甲基化是由Carm1酶介導(dǎo)的。先前的研究表明，缺乏carm1的小鼠對誘導(dǎo)形式的急性髓性白血病具有抵抗力。研究人員假設(shè)，他們在本研究中發(fā)現(xiàn)的機制可以解釋其中的原因:與甲基化版本相比，未甲基化版本的C/EBPα是巨噬細胞分化的更強誘導(dǎo)劑。由于巨噬細胞是一種不分裂的細胞類型，這可以防止癌細胞的形成。
基因組調(diào)控中心的資深作者Thomas Graf博士說:“通過了解如何加速或指導(dǎo)細胞命運轉(zhuǎn)換，我們發(fā)現(xiàn)了癌癥研究的新線索。例如，靶向甲基化和非甲基化形式的C/EBPα之間的平衡可以幫助我們了解免疫細胞如何分化，并最終導(dǎo)致治療某些形式的白血病的新思路。”
研究人員在使用人類和小鼠模型篩選影響細胞命運轉(zhuǎn)換效率的C/EBPα突變體時發(fā)現(xiàn)了這一發(fā)現(xiàn)。當作者測試一種叫做C/EBPα r35a的突變形式時，發(fā)現(xiàn)了C/EBPα中關(guān)鍵氨基酸的位置。這種突變極大地加快了B細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉毎乃俣取?/p>
為了誘導(dǎo)細胞轉(zhuǎn)化，C/EBPα通過與另一種稱為PU.1的轉(zhuǎn)錄因子相互作用而起作用，PU.1本身對免疫細胞的發(fā)育至關(guān)重要，并且已經(jīng)在B細胞中表達。C/EBPαR35A與PU.1具有更高的相互作用親和力，這加快了兩種蛋白結(jié)合后沉默B細胞相關(guān)基因和激活巨噬細胞相關(guān)基因的速度。
C/EBPα的甲基化是表觀遺傳機制的一個例子。這些機制可以改變基因組——人體每個細胞內(nèi)的指令手冊——的解讀方式。max - delbrck中心的資深作者Achim Leutz博士說:“目前研究中描述的影響表觀遺傳機制的藥物可能確實會改變轉(zhuǎn)錄因子的功能，并糾正誤入歧途的細胞，例如在癌癥和白血病中看到的細胞。”
“在這種新機制中，PU.1由C/EBPα觸發(fā)，從B細胞調(diào)節(jié)劑轉(zhuǎn)換為巨噬細胞調(diào)節(jié)劑，這是一種優(yōu)雅的‘開-關(guān)’機制，可確保成熟細胞類型的忠實形成，避免血癌中常見的‘混亂’細胞的形成。因此，可能會發(fā)現(xiàn)針對這種機制的藥物來糾正這些缺陷。”Leutz博士補充道。
據(jù)該研究的作者稱，決定細胞命運決定的速度和方向的因素還有很多未知之處，他們的新工作表明，這兩個過程是同一枚硬幣的兩面。例如，干細胞是如何依次轉(zhuǎn)化為體內(nèi)許多不同類型的細胞的?更好地了解細胞如何改變它們的身份，以及如何操縱這一過程，可能會在再生醫(yī)學(xué)和提高抗癌藥物功效等領(lǐng)域得到應(yīng)用。
這項研究是由巴塞羅那的基因組調(diào)控中心、柏林分子醫(yī)學(xué)中心和費城的賓夕法尼亞大學(xué)共同合作進行的。該研究由西班牙經(jīng)濟、工業(yè)和競爭力部、加泰羅尼亞研究和大學(xué)機構(gòu)、4d基因組歐洲研究理事會協(xié)同贈款、馬克斯-德爾布魯克中心和美國國立衛(wèi)生研究院的資金資助。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf） | 
