近年來(lái)，基因治療領(lǐng)域取得了重大的突破，2017年底，著名基因治療公司Spark Therapeutics開(kāi)發(fā)的Luxturna獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局FDA批準(zhǔn)上市，成為首款在美國(guó)獲批的“體內(nèi)給藥型”基因療法，開(kāi)創(chuàng)了基因療法的新篇章。
2019年，諾華公司研發(fā)的Zolgensma成功上市，用于治療脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），同時(shí)也成為史上最貴藥物，Zolgensma一次治療費(fèi)用為210萬(wàn)美元，折合人民幣1500萬(wàn)，相當(dāng)于北京三環(huán)的一套房。
然而，如此天價(jià)數(shù)字，卻讓我們不禁深思：有多少人承受得起治療費(fèi)用，基因治療真的值這個(gè)價(jià)嗎？它是否具有“化腐朽為神奇”的功效？它會(huì)不會(huì)有副作用？
近日，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 發(fā)表了一篇新報(bào)導(dǎo)：Virus used in gene therapies may pose cancer risk, dog study hints。
該報(bào)道稱，一項(xiàng)在狗中進(jìn)行的AAV病毒基因治療試驗(yàn)，效果明顯，但是檢測(cè)發(fā)現(xiàn)AAV病毒攜帶的治療性基因片段有些被整合到了狗的染色體上控制生長(zhǎng)的基因附近，有誘發(fā)癌癥的可能性。這項(xiàng)研究打破了AAV病毒載體絕對(duì)安全的神話。腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus，AAV）是目前發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的單鏈DNA缺陷型病毒。而重組腺相關(guān)病毒載體(rAAV) 源于非致病的野生型腺相關(guān)病毒，具有安全性好、宿主細(xì)胞范圍廣和在體內(nèi)表達(dá)時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，目前的科學(xué)界共識(shí)是AAV不會(huì)導(dǎo)致任何人類(lèi)疾病，因此成為目前最有前景的基因治療載體。
AAV基因療法通過(guò)AAV病毒將治療性基因輸送到特定的組織和器官中，這些治療性基因在這些非分裂細(xì)胞中以游離體形式穩(wěn)定存在并表達(dá)，從而有效治療單基因遺傳病，例如血友病、家族性漸凍癥等（BioWorld曾有非常多的相關(guān)報(bào)道和解讀）。
截止到2018年底，ClinicalTrials.gov上已有145項(xiàng)使用重組AAV載體的臨床試驗(yàn)，也已有兩項(xiàng)AAV療法被FDA批準(zhǔn)上市，AAV這個(gè)被認(rèn)為是最有前景的基因治療載體風(fēng)光無(wú)限，高歌猛進(jìn)。
然而，近年來(lái)不斷有研究表明AVV可將外源基因片段插入到染色體上，這是否會(huì)影響細(xì)胞增殖凋亡等功能，并最終導(dǎo)致癌變，正是科學(xué)家們一直擔(dān)憂的事情。
Jocelyn Kaiser在文章中指出：一項(xiàng)最新研究證明，對(duì)10年前用AAV治療過(guò)的患有血友病的狗進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，AAV載體很容易將攜帶的基因片段整合到宿主DNA中控制細(xì)胞生長(zhǎng)的基因附近，這很可能誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。
美國(guó)國(guó)家人類(lèi)基因組研究所基因治療研究員Charles Venditti表示“這些新數(shù)據(jù)既是好消息也是壞消息”——基因整合到染色體上而不是呈游離狀態(tài)，其治療效果會(huì)更持久。
來(lái)自加拿大女王大學(xué)的David Lillicrap也說(shuō)道：“AAV確實(shí)發(fā)生了整合，但也使得療效更好更持久”。而關(guān)于AAV載體的這種整合是否會(huì)造成癌癥風(fēng)險(xiǎn)，David Lillicrap表示：“我們知道的還不夠多。”
事實(shí)上，早期的一些基因治療方法，正是采取將治療性基因整合到染色體上的策略，例如早期的逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，然而這種方案因極易引起癌癥而被束之高閣。
與之相比，AAV病毒主要以游離體形式存在于非分裂的成熟細(xì)胞中，被認(rèn)為是更安全的選擇。
然而，近20年來(lái)，科學(xué)界對(duì)AVV基因療法安全性的懷疑從未停止。先前已有研究發(fā)現(xiàn)：在新生小鼠體內(nèi)注入高劑量的AAV病毒后，它可以將其遺傳物質(zhì)整合到動(dòng)物的DNA中，最終導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。
但許多基因治療專家仍然認(rèn)為，在新生小鼠身上的發(fā)現(xiàn)與人類(lèi)成年人無(wú)關(guān)。Jocelyn Kaiser報(bào)道的最新研究發(fā)現(xiàn)正是在大型的、成年的患有A型血友病的狗中進(jìn)行，使得AAV基因治療安全性問(wèn)題再一次闖入科學(xué)家及公眾的視野！
該研究中，共有9只經(jīng)AAV治療的患有A型血友病的狗，其中7只狗在治療后成功穩(wěn)定產(chǎn)生凝血因子Ⅷ。這似乎是一個(gè)令人振奮的消息，然而，研究的領(lǐng)導(dǎo)者Denise Sabatino在美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)告：其中2只狗血液中凝血因子Ⅷ的含量在3年后仍在上升，而到了7-8年后，便達(dá)到了最初水平的4倍左右。
在結(jié)束實(shí)驗(yàn)并研究了6只狗的肝臟后，Denise Sabatino及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在每只狗的肝臟中，AAV攜帶的治療性基因片段（凝血因子Ⅷ）已經(jīng)整合到狗肝臟細(xì)胞基因組的許多地方，有些甚至整合在影響細(xì)胞生長(zhǎng)的基因附近。
此外，這些狗的某些肝臟細(xì)胞分裂得比其他細(xì)胞更快，并形成子細(xì)胞團(tuán)塊。因此，Denise Sabatino等懷疑這些基因插入物激活了生長(zhǎng)相關(guān)基因，使得這些肝臟細(xì)胞更為快速地分裂，這也解釋了為什么那2只狗血液中凝血因子Ⅷ水平持續(xù)上升。
對(duì)此，科學(xué)家們卻產(chǎn)生的不同的看法。即便，AAV基因治療出現(xiàn)了紕漏，仍然由不少研究人員認(rèn)為整合程度相對(duì)較低，狗的肝臟似乎很健康，并且他們的凝血因子Ⅷ的水平相對(duì)穩(wěn)定。
美國(guó)圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院的Andrew Davidoff 說(shuō)道：“我不認(rèn)為有什么太出乎意料的。”（該醫(yī)院贊助了B型血友病患者的第一個(gè)成功的基因治療試驗(yàn)，該試驗(yàn)也使用了AAV載體）。
然而，AAV整合現(xiàn)象是持續(xù)性的，在這種情況下，肝臟細(xì)胞獲得快速分裂增殖的新突變并最終誘發(fā)腫瘤似乎只是時(shí)間問(wèn)題。美國(guó)國(guó)家人類(lèi)基因組研究所基因治療研究員Charles Venditti問(wèn)道：“如果這些狗再活5年呢？”
總的來(lái)說(shuō)，Denise Sabatino團(tuán)隊(duì)的研究在狗模型上證實(shí)了AAV基因療法會(huì)將基因片段整合宿主細(xì)胞染色體上，并可能誘發(fā)癌癥。
1999年，患有嚴(yán)重遺傳病鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥的18歲少年Jesse Gelsinger，在接受賓夕法尼亞大學(xué)人類(lèi)基因治療研究所所長(zhǎng)Jim Wilson教授主導(dǎo)的腺病毒基因治療臨床實(shí)驗(yàn)后，發(fā)生嚴(yán)重免疫反應(yīng)后死亡，成為第一個(gè)因基因治療而死的人。
此后，美國(guó)FDA開(kāi)始調(diào)查并嚴(yán)格審核基因治療臨床試驗(yàn)，當(dāng)時(shí)基因治療明星載體腺病毒也因此逐漸沒(méi)落。
Jesse Gelsinger（圖左），Jim Wilson教授（圖右）
目前該研究尚未正式發(fā)表，卻已經(jīng)廣泛引起了科學(xué)家的注意和思考，之前認(rèn)為非常安全的AAV病毒竟然有潛在致癌性，那么，AAV基因療法甚至于基因治療在安全性上是否存在致命缺陷？
如果，基因治療在有效性和安全性上只能二選其一，該如何抉擇？AAV病毒載體又將何去何從？
（文章來(lái)源：www.biodiscover.com/reaseach/735924.html） | 
