| 最近，來自瑞士和荷蘭的研究人員比較了多種基因優(yōu)先級排序（gene prioritization）方法，以確定哪種方法能夠更好地鑒定藥物靶點(diǎn)。
他們比較了全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）、數(shù)量性狀位點(diǎn)（QTL）分析、外顯子組測序以及網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)散分析等方法，看看哪種方法能更好地確定30種疾病性狀的藥物靶點(diǎn)。他們于6月15日將結(jié)果發(fā)表在《Cell Genomics》雜志上。
盡管GWAS被認(rèn)為是尋找藥物靶點(diǎn)的最有用方法，但據(jù)作者介紹，大規(guī)模分子數(shù)量性狀位點(diǎn)（mQTL）和全外顯子組測序等方法也促進(jìn)了疾病機(jī)制的發(fā)現(xiàn)和潛在藥物靶點(diǎn)的鑒定。他們指出，GWAS和QTL-GWAS方法主要關(guān)注常見的基因變異，而外顯子組方法只考慮次要等位基因頻率低于1%的罕見變異。
研究人員希望比較每種方法在藥物靶點(diǎn)優(yōu)先級排序中的作用，為此他們使用了多個公開數(shù)據(jù)集并計算了基因評分。之前，這些方法評定為優(yōu)先考慮的基因更有可能成為美國FDA批準(zhǔn)的藥物靶點(diǎn)。
總的來說，他們發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)集中在這些方法優(yōu)先考慮的基因中。具體來說，對于GWAS、eQTL-GWAS、外顯子組和pQTL-GWAS方法，藥物靶點(diǎn)的富集幾率分別為2.17、2.04、1.81和1.31。
在考慮了每種方法的樣本量和可測試基因數(shù)量的差異后，作者得出結(jié)論，GWAS在鑒定藥物靶點(diǎn)方面優(yōu)于eQTL-GWAS和pQTL-GWAS方法，但不包括外顯子組方法。他們指出，外顯子組分析優(yōu)先考慮的基因與GWAS或QTL-GWAS方法所強(qiáng)調(diào)的基因不同。
他們還利用網(wǎng)絡(luò)連接（network connectivity）來鑒定那些與致病基因相互作用的鄰近基因，以此來尋找潛在的藥物靶點(diǎn)。網(wǎng)絡(luò)分析的加入進(jìn)一步改善了各種方法的藥物靶點(diǎn)優(yōu)先級排序。
不過，研究人員也指出了他們研究中的局限性。例如，他們在連接分析中使用的STRING網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)非隨機(jī)的網(wǎng)絡(luò)邊緣缺失，表明這可能是一個有偏倚的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。
作者還指出，他們還沒有考慮治療的方向性，以及藥物是激動劑還是拮抗劑。“盡管在性能上不及GWAS，但QTL-GWAS方法的優(yōu)點(diǎn)是指定了方向，而GWAS方法的基因評分則忽略了SNP效應(yīng)的方向，”他們補(bǔ)充說。
研究人員還指出，他們的分析是以過去的藥物發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)來比較各種方法，但這些數(shù)據(jù)可能是存在偏倚的。例如，G蛋白偶聯(lián)受體大約是三分之一的FDA批準(zhǔn)藥物的靶點(diǎn)，盡管其他基因也可能是有效的靶點(diǎn)，但它們未在臨床試驗(yàn)中得到測試。
“因此，我們的結(jié)果可能沒有反映出所測試的各種方法在多大程度上發(fā)現(xiàn)了真正的致病基因，而是反映出它們在多大程度上鑒定出以往藥物開發(fā)過程中優(yōu)先考慮的基因，”他們提醒說。
原文檢索
Multi-layered genetic approaches to identify approved drug targets
DOI: https://doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100341
（文章來源:www.ebiotrade.com/newsf/2023-6/2023619112704453.htm） | 
