范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，發(fā)燒加速了免疫細(xì)胞的新陳代謝、增殖和活性，但它們也——在特定的T細(xì)胞亞群中——導(dǎo)致線粒體應(yīng)激、DNA損傷和細(xì)胞死亡。
研究結(jié)果發(fā)表在9月20日的《科學(xué)免疫學(xué)》(Science Immunology)雜志上，為細(xì)胞對熱的反應(yīng)提供了一種機制理解，并可以解釋慢性炎癥如何導(dǎo)致癌癥的發(fā)展。
發(fā)燒溫度對細(xì)胞的影響是一個相對未被充分研究的領(lǐng)域，免疫生物學(xué)教授、這項新研究的通訊作者杰夫·拉斯梅爾博士說。他指出，目前大多數(shù)與溫度相關(guān)的研究都與農(nóng)業(yè)以及極端溫度如何影響作物和牲畜有關(guān)。在不造成壓力的情況下改變動物模型的溫度是一項挑戰(zhàn)，而且實驗室中的細(xì)胞通常是在恒溫箱中培養(yǎng)的，恒溫箱設(shè)置在37攝氏度(華氏98.6度)的體溫下。
“標(biāo)準(zhǔn)體溫實際上并不是大多數(shù)炎癥過程的溫度，但很少有人真正費心去看看當(dāng)你改變溫度時會發(fā)生什么，”拉斯梅爾說，他也是范德比爾特免疫生物學(xué)中心的主任。
研究生達倫·海茨曼(Darren Heintzman)出于個人原因?qū)Πl(fā)燒的影響感興趣:在他加入拉斯梅爾實驗室之前，他的父親患上了一種自身免疫性疾病，連續(xù)幾個月持續(xù)發(fā)燒。
“我開始思考這樣的設(shè)定點溫度升高會帶來什么影響。這很有趣，”海茨曼說。
海茨曼在39攝氏度(約102華氏度)下培養(yǎng)免疫系統(tǒng)T細(xì)胞。他發(fā)現(xiàn)，熱量增加了輔助性T細(xì)胞的代謝、增殖和炎癥效應(yīng)活性，降低了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制能力。
“如果你考慮對感染的正常反應(yīng)，這很有意義:你希望效應(yīng)(輔助)T細(xì)胞更好地應(yīng)對病原體，而你希望抑制(調(diào)節(jié))T細(xì)胞不抑制免疫反應(yīng)，”海因茨曼說。
但研究人員也有一個意想不到的發(fā)現(xiàn)——輔助性T細(xì)胞的一個特定子集，稱為Th1細(xì)胞，出現(xiàn)線粒體應(yīng)激和DNA損傷，其中一些死亡。研究人員說，這一發(fā)現(xiàn)令人困惑，因為Th1細(xì)胞與經(jīng)常發(fā)燒的環(huán)境有關(guān)，比如病毒感染。為什么對抗感染所需的細(xì)胞會死亡?
研究人員發(fā)現(xiàn)，只有一部分Th1細(xì)胞死亡，其余的細(xì)胞經(jīng)歷了一種適應(yīng)，改變了它們的線粒體，變得更能抵抗壓力。
Rathmell說:“有一波壓力，一些細(xì)胞死亡，但那些適應(yīng)并存活下來的細(xì)胞更好——它們增殖更多，產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子(免疫信號分子)。”
海茨曼能夠定義細(xì)胞對發(fā)熱溫度反應(yīng)的分子事件。他發(fā)現(xiàn)熱量會迅速損害電子傳遞鏈復(fù)合體1 (ETC1)，這是一種產(chǎn)生能量的線粒體蛋白質(zhì)復(fù)合體。ETC1損傷觸發(fā)信號機制，導(dǎo)致DNA損傷和腫瘤抑制蛋白p53的激活，從而幫助DNA修復(fù)或觸發(fā)細(xì)胞死亡以維持基因組完整性。Th1細(xì)胞比其他T細(xì)胞亞型對受損的ETC1更敏感。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在克羅恩病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者樣本的測序數(shù)據(jù)庫中，Th1細(xì)胞也有類似的變化，這為他們定義的分子信號通路提供了支持。
“我們認(rèn)為這種反應(yīng)是細(xì)胞感知熱量和對壓力做出反應(yīng)的基本方式，”Rathmell說。“各個組織的溫度都在變化，而且一直在變化，我們并不真正知道它的作用。如果溫度變化改變了細(xì)胞因ETC1而被迫進行代謝的方式，那將會產(chǎn)生很大的影響。這是基本的教科書式的東西。”
研究結(jié)果表明，當(dāng)細(xì)胞對線粒體壓力做出反應(yīng)，不能正確修復(fù)DNA損傷或死亡時，熱量可能會導(dǎo)致突變。
Heintzman說:“組織溫度持續(xù)升高的慢性炎癥可以解釋一些細(xì)胞是如何變成致瘤性的。”他指出，高達25%的癌癥與慢性炎癥有關(guān)。
“人們問我，‘發(fā)燒是好還是壞?’”拉斯梅爾補充道。“簡短的回答是:一點點發(fā)燒是好的，但大量發(fā)燒是不好的。我們已經(jīng)知道了這一點，但現(xiàn)在我們有了一個機制來解釋為什么它是不好的。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240921033722648.htm） | 
