細胞是高度受控的空間，依賴于每個蛋白質(zhì)都在正確的位置。許多疾病，包括癌癥和神經(jīng)退行性疾病，都與蛋白質(zhì)錯位有關(guān)。例如，在某些癌癥中，一種通常在細胞核中監(jiān)視DNA復(fù)制的蛋白質(zhì)被送到遠離它應(yīng)該監(jiān)視的DNA的地方，從而使癌癥生長。
Steven Banik是斯坦福大學(xué)人文科學(xué)學(xué)院的化學(xué)助理教授，他的實驗室開發(fā)了一種新方法，可以幫助將錯位的蛋白質(zhì)送回細胞內(nèi)合適的位置。該方法包括重新連接自然產(chǎn)生的穿梭體的活動，以幫助將蛋白質(zhì)移動到細胞的不同部位。研究小組設(shè)計了一種叫做“靶向再定位激活分子”(TRAMs)的新型分子，這種分子可以說服這些天然穿梭體攜帶不同的貨物——比如在某些癌癥中從細胞核輸出的蛋白質(zhì)。這項研究發(fā)表在9月18日的《自然》雜志上，它可能會導(dǎo)致一種治療方法來糾正與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)錯位，并在細胞中創(chuàng)造新的功能。
Banik說:“我們正在把丟失的蛋白質(zhì)帶回家。
穿梭巴士及乘客
我們的細胞包含許多隔室，如細胞核，DNA的安全家園，或線粒體，在那里產(chǎn)生能量。在所有這些隔室之間是細胞質(zhì)。細胞的許多部位都是蛋白質(zhì)。它們負責(zé)各種各樣的動作——構(gòu)建和破壞分子、收縮肌肉、發(fā)送信號——但為了讓它們正常運作，它們必須在正確的位置完成各自的動作。
“真的很擁擠，”Banik說。“蛋白質(zhì)在人群中呼嘯而過，經(jīng)過各種其他分子，如RNA、脂質(zhì)和其他蛋白質(zhì)。因此，蛋白質(zhì)的功能受到它能做什么以及與其他分子的接近程度的限制。”
疾病有時會利用這種接近的需要，使原本可以保護細胞免受損害的蛋白質(zhì)發(fā)生突變。這類突變就像把錯誤的地址放在包裹上，誘使蛋白質(zhì)進入它們在健康細胞中永遠不會去的地方。
有時，這種運動使蛋白質(zhì)完全停止工作。例如，作用于DNA的蛋白質(zhì)在細胞質(zhì)中找不到任何DNA，然后什么也不做就飄走了。其他時候，這種運動導(dǎo)致蛋白質(zhì)成為一個壞演員。例如，在ALS中，突變會將一種叫做FUS的蛋白質(zhì)從細胞核中釋放出來，進入細胞質(zhì)，在細胞質(zhì)中聚集成有毒的團塊，最終殺死細胞。
Banik和他的團隊想知道他們是否可以通過使用其他蛋白質(zhì)作為穿梭器將乘客蛋白質(zhì)運送到合適的地方來對抗這種有目的的蛋白質(zhì)錯位。但這些航天飛機通常還有其他功能，因此該團隊需要說服航天飛機運載貨物并將其運送到一個新的地方。
為了做到這一點，Banik和他的團隊開發(fā)了一種名為TRAM的新型雙頭分子。一個頭被設(shè)計粘在航天飛機上，另一個頭被設(shè)計粘在乘客身上。如果穿梭機足夠堅固，它就能把乘客送到該去的地方。
一路前行
該團隊專注于兩種有前景的穿梭體，一種將蛋白質(zhì)拖入細胞核，另一種將蛋白質(zhì)從細胞核中輸出。Christine Ng是一名化學(xué)研究生，也是論文的第一作者，她設(shè)計并制造了將班車和乘客連接在一起的有軌電車。如果細胞質(zhì)中的乘客最終進入細胞核，他們就會知道他們的TRAM起作用了。
第一個挑戰(zhàn)是直接的:沒有可靠的方法來測量單個細胞中特定位置的蛋白質(zhì)含量。因此，Ng開發(fā)了一種新的方法來量化在給定時間內(nèi)細胞內(nèi)乘客蛋白的數(shù)量和位置。作為一名訓(xùn)練有素的化學(xué)家，她必須學(xué)習(xí)顯微鏡和計算分析的新技能才能做到這一點。
“自然本質(zhì)上是復(fù)雜和相互聯(lián)系的，所以跨學(xué)科的方法是至關(guān)重要的，”Ng說。“借用一個領(lǐng)域的邏輯或工具來解決另一個領(lǐng)域的問題，往往會產(chǎn)生非常令人興奮的‘假設(shè)’問題和發(fā)現(xiàn)。”
接下來，她進行了測試。她的TRAMs成功地將客運蛋白移進和移出細胞核，這取決于他們使用的航天飛機。這些早期的實驗幫助她產(chǎn)生了一些基本的設(shè)計“規(guī)則”，比如，要克服乘客向另一個方向拉的傾向，航天飛機必須有多大的強度。
下一個挑戰(zhàn)是，他們能否設(shè)計出能逆轉(zhuǎn)致病蛋白質(zhì)運動的藥物。首先，他們創(chuàng)造了一種可以重新定位FUS的TRAM, FUS是一種被運送出細胞核并在ALS患者體內(nèi)形成危險顆粒的蛋白質(zhì)。在用TRAM處理細胞后，研究小組發(fā)現(xiàn)FUS被運送回細胞核中的自然家園，毒性團塊減少，細胞死亡的可能性也降低了。
然后，他們把注意力轉(zhuǎn)向了小鼠身上一種眾所周知的突變，這種突變使小鼠更能抵抗神經(jīng)變性。已故的Ben Barres等人對這種突變進行了著名的研究，它會導(dǎo)致某種蛋白質(zhì)從細胞核向神經(jīng)元的軸突轉(zhuǎn)移。
研究小組想知道他們是否可以建立一個TRAM來模擬突變的保護作用，將蛋白質(zhì)帶到軸突的末端。他們的TRAM不僅將目標蛋白沿軸突向下移動，而且還使細胞更能抵抗模擬神經(jīng)變性的壓力。
在所有這些例子中，研究小組都面臨著一個持續(xù)的挑戰(zhàn):設(shè)計TRAM的乘客目標頭部是困難的，因為科學(xué)家們還沒有確定所有可能與目標乘客結(jié)合的分子。為了解決這個問題，研究小組使用基因工具在這些乘客身上安裝了一個粘性標簽。不過，在未來，他們希望能夠在這些乘客身上找到自然產(chǎn)生的粘性碎片，并將有軌電車開發(fā)成新型藥物。
雖然他們關(guān)注的是兩個穿梭體，但這種方法可以推廣到任何其他穿梭體，比如那些將物質(zhì)推到細胞表面的穿梭體，在那里與其他細胞進行通信。
除了將突變蛋白質(zhì)送回它們所屬的位置之外，研究小組還希望TRAMs可以用于將健康蛋白質(zhì)送到它們通常無法到達的細胞部分，從而創(chuàng)造出我們還不知道是否可能實現(xiàn)的新功能。
“這很令人興奮，因為我們才剛剛開始學(xué)習(xí)規(guī)則，”Banik說。“如果我們改變了這種平衡，如果一種蛋白質(zhì)在新的時間突然獲得了細胞新部分的新分子，它會做什么?”我們可以解鎖哪些功能?我們能理解什么新的生物學(xué)?”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240921063712693.htm） | 
