英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（MRC LMB）和劍橋大學(xué)英國(guó)癡呆癥研究所（UK DRI）的科學(xué)家們近日開發(fā)出一種大有潛力的新療法，可以選擇性清除與阿爾茨海默病有關(guān)的tau蛋白聚集體，并改善小鼠的神經(jīng)退行性變癥狀。
研究團(tuán)隊(duì)相繼在《Science》和《Cell》雜志上發(fā)表論文。他們展示了這種基于TRIM21蛋白的新療法有兩方面的優(yōu)勢(shì)。首先，他們只破壞了與疾病相關(guān)的tau蛋白聚集體，保留了健康的tau蛋白。其次，這種療法清除了小鼠體內(nèi)已經(jīng)形成的tau蛋白聚集體，而不僅僅是阻止新聚集體的形成。
研究人員認(rèn)為，這種有希望的方法未來(lái)也可以應(yīng)用于其他因蛋白質(zhì)聚集而引起的腦部疾病，比如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、亨廷頓病和帕金森病。
tau蛋白形成神經(jīng)纖維纏結(jié)
在阿爾茨海默病患者的大腦中，兩種主要的蛋白質(zhì)會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊并積累形成聚集體：tau蛋白和淀粉樣蛋白。tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)主要存在于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部，隨著疾病的進(jìn)展，這與認(rèn)知能力下降密切相關(guān)。
然而，抗體療法很難接觸到細(xì)胞內(nèi)的tau蛋白，因此它們無(wú)法清除細(xì)胞內(nèi)現(xiàn)有的tau蛋白聚集體，充其量只能阻止聚集體擴(kuò)散。
其他靶向tau蛋白的技術(shù)，如反義寡核苷酸（ASO），已經(jīng)在早期臨床試驗(yàn)中被證明可以減少tau蛋白。然而，它們作用于大腦中所有的tau蛋白，因此也會(huì)清除“健康的”tau蛋白，故其長(zhǎng)期副作用尚不清楚。
發(fā)揮TRIM21蛋白的潛能
英國(guó)MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室Leo James博士之前發(fā)現(xiàn)了TRIM21蛋白的獨(dú)特作用。在細(xì)胞外，人體會(huì)產(chǎn)生與入侵病毒結(jié)合的抗體。當(dāng)與抗體結(jié)合的病毒進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，TRIM21檢測(cè)到病毒并將其標(biāo)記為“垃圾”，然后交給蛋白酶體進(jìn)行處理。
同一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在2023年證明，TRIM21可用來(lái)破壞與阿爾茨海默病相關(guān)的tau蛋白聚集體。通過(guò)將與病毒結(jié)合的抗體換成與tau蛋白結(jié)合的抗體，TRIM21被重新定向，將tau蛋白聚集體交給蛋白酶體去破壞。
TRIM21之所以特別適合于此，是因?yàn)樗幸环N特殊功能——只有當(dāng)兩個(gè)或更多的TRIM21蛋白聚集在一起時(shí)，蛋白上的RING結(jié)構(gòu)域才能被激活。這意味著只有當(dāng)TRIM21蛋白與相鄰的tau蛋白聚集體結(jié)合時(shí)，它才會(huì)激活并標(biāo)記其目標(biāo)。
針對(duì)tau聚集體的新療法
在新的研究中，科學(xué)家們利用TRIM21設(shè)計(jì)了兩種針對(duì)tau蛋白聚集體的新療法。
第一種療法被稱為“RING-nanobody”，它將與tau蛋白結(jié)合的納米抗體（一種微型抗體）與TRIM21的RING結(jié)構(gòu)域融合在一起。
第二種療法被稱為“RING-Bait”，它將TRIM21 RING連接到tau蛋白本身的一個(gè)拷貝上。與RING連接的tau蛋白起著誘餌的作用。一旦在聚集體中添加多個(gè)RING-Bait，它們就會(huì)被激活，并導(dǎo)致整個(gè)聚集體被破壞。
研究人員將編碼TRIM21療法的DNA遞送到含有tau蛋白聚集體的細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)它能夠清除tau蛋白纏結(jié)。正如人們預(yù)計(jì)的那樣，“健康”的tau蛋白沒有被破壞。
共同通訊作者、劍橋大學(xué)英國(guó)癡呆癥研究所的William McEwan博士稱：“我們已經(jīng)找到了一種方法，不僅可以降解tau蛋白聚集體，還可以讓健康的tau蛋白完好無(wú)損地發(fā)揮作用。新策略超越了目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的ASO療法，因?yàn)樗梢员苊鉂撛诘拈L(zhǎng)期副作用。”
由于不同的神經(jīng)退行性疾病可能有不同類型的錯(cuò)誤折疊tau蛋白，他們?cè)诎柎暮Ｄ』蜻M(jìn)行性核上性麻痹患者捐贈(zèng)的腦組織上測(cè)試了這些療法。RING-Bait療法能夠防止這些患者大腦中的蛋白質(zhì)誘導(dǎo)的tau蛋白聚集。
小鼠在治療后行走能力改善
為了讓治療在動(dòng)物身上起作用，它不僅需要進(jìn)入大腦，還需要進(jìn)入大腦內(nèi)的細(xì)胞。為此，研究人員使用了腺相關(guān)病毒（AAV）載體。他們將單劑量的基因治療載體注射到帶有tau蛋白聚集體的老齡小鼠體內(nèi)。
在幾周后，接受治療的動(dòng)物腦細(xì)胞中聚集的tau蛋白數(shù)量顯著減少。重要的是，在接受RING-Bait治療后，小鼠的神經(jīng)退行性變癥狀有所減緩，運(yùn)動(dòng)功能也明顯改善。
劍橋大學(xué)英國(guó)癡呆癥研究所的Lauren Miller博士表示：“目前還不清楚特異性去除細(xì)胞內(nèi)的tau蛋白聚集體是否足以阻止疾病的進(jìn)展。令人鼓舞的是，在我們的模型系統(tǒng)中，RING-Bait方法降低了疾病的嚴(yán)重程度，因?yàn)檫@表明選擇性去除tau蛋白聚集體是一種有效的治療方法。還需要進(jìn)一步的工作來(lái)證明它在人類疾病模型上的益處。”
不過(guò)，科學(xué)家們也提醒說(shuō)，還需要大量的開發(fā)工作才能在人類身上進(jìn)行測(cè)試，特別是開發(fā)一種AAV載體，安全有效地將RING-nanobody或RING-bait療法遞送到人類大腦的細(xì)胞中。
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240914004016771.htm）
| 
