一項由UT西南醫(yī)學中心研究人員領導的研究表明，一種名為torsinA的蛋白質(zhì)在神經(jīng)元的早期發(fā)育中起著關鍵作用，它決定了核孔在包裹神經(jīng)細胞核的膜中的位置。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Cell Biology》雜志上，回答了關于torsinA功能的長期問題，并可能導致一種罕見的運動障礙的治療，這種運動障礙被稱為DYT1肌張力障礙，是由torsinA突變引起的。
德克薩斯大學西南分校Peter O'Donnell腦研究所和神經(jīng)病學的助理教授Samuel Pappas博士說：“torsinA的功能一直難以捉摸。“這項工作表明，torsinA參與核孔復合物的空間組織，并表明神經(jīng)發(fā)育過程中這一過程的失調(diào)可能導致長期的神經(jīng)元缺陷。”
Pappas博士與奧唐納腦研究所主任、神經(jīng)學和神經(jīng)科學教授William Dauer醫(yī)學博士以及密歇根大學神經(jīng)學副教授Sami Barmada醫(yī)學博士共同領導了這項研究。該研究的第一作者是Sumin Kim博士，他曾是密歇根大學的研究生，在密歇根大學接受過博士的共同指導。
DYT1肌張力障礙的特征是在兒童時期出現(xiàn)的手臂和腿部的異常扭曲和震顫。流行病學研究估計，這種遺傳性疾病在美國影響了54,000至80,000人。然而，這個數(shù)字的近三倍攜帶導致DYT1肌張力障礙的torsinA基因突變。為什么在此期間會出現(xiàn)癥狀，torsinA的突變是如何引起的，以及為什么這么多攜帶者不受影響，這些都是未知的。帕帕斯博士說，將這些謎團聯(lián)系在一起的關鍵問題是torsinA的功能。
在早期的研究中，他和他的同事們發(fā)現(xiàn)，在動物模型的早期發(fā)育中，刪除制造torsinA的基因，而不是在成年期刪除，會導致神經(jīng)元形成核孔復合物(NPC)——形成核膜孔的蛋白質(zhì)集合——聚集在一起，而不是分布在核膜上。核膜上的這些小開口允許蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)在細胞核和充滿細胞的液體(稱為細胞質(zhì))之間移動。
為了確定RNA在鼻咽癌分布中的作用，Peter O'Donnell Jr.腦研究所主任William Dauer醫(yī)學博士和他們的同事追蹤了這些結(jié)構(gòu)在培養(yǎng)皿中生長的神經(jīng)元中的數(shù)量和位置，培養(yǎng)皿中從動物出生后不久分離出來。在分離后的最初幾天內(nèi)，這些細胞產(chǎn)生了更多的NPC，這與神經(jīng)元回路的成熟有關。在培養(yǎng)的神經(jīng)元中進行的其他實驗表明，從這些細胞中刪除torsinA并沒有改變NPC的數(shù)量，但它確實改變了它們在核膜中的位置，導致研究人員在之前的研究中看到的聚集。
為了研究活體動物中torsinA的功能，研究人員開發(fā)了一種特殊的小鼠品系，在這種品系中，NPC中的一種蛋白質(zhì)被熒光標記。他們發(fā)現(xiàn)這些團簇是由新形成的NPC組成的，這些NPC并沒有均勻地分布在核膜上。進一步的研究表明，當torsinA基因被刪除或被DYT1肌張力障礙患者攜帶的相同突變形式所取代時，在成熟過程中出現(xiàn)NPC之前，核膜中出現(xiàn)異常腫脹區(qū)域。這些“氣泡”位于包含NPC集群的相同位置。利用一種被稱為超分辨率顯微鏡的技術，研究人員表明，所得到的NPC似乎具有正常的構(gòu)象，盡管在核膜中有異常的團塊分布。
Pappas博士解釋說，這些發(fā)現(xiàn)表明，在神經(jīng)元發(fā)育早期的關鍵時期，torsinA控制著NPC的最終位置——這一步驟似乎是生命后期健康神經(jīng)元功能的關鍵，并且與DYT1肌張力障礙癥狀典型出現(xiàn)的時間軸相匹配。
進一步的研究可以幫助科學家了解攜帶致病突變并出現(xiàn)癥狀的人和從未出現(xiàn)癥狀的人之間的區(qū)別。他說，最終，這些發(fā)現(xiàn)可能會導致治療這種疾病的療法。
“我們之前的工作表明，在肌張力障礙中發(fā)生的torsinA損傷，在發(fā)育的關鍵時期對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的形成起著至關重要的作用，”Dauer博士說。“這項新工作將核孔生物形成確定為關鍵時期的扭體依賴過程，因此建立克服這一缺陷的機制焦點令人興奮。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240912065616341.htm） | 
