St. Jude兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們使用低溫電子顯微鏡生成了10種URAT1的結(jié)構(gòu)，URAT1是一種與痛風(fēng)有關(guān)的蛋白質(zhì)。痛風(fēng)是一種由尿酸水平過高引起的關(guān)節(jié)炎，尿酸是嘌呤代謝的副產(chǎn)品。URAT1是一種調(diào)節(jié)尿酸水平的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，控制其在腎臟中的重吸收。盡管URAT1是用于治療痛風(fēng)的藥物的靶標(biāo)，但人們對(duì)URAT1的工作原理以及突變或藥物如何影響其活性知之甚少。URAT1的新結(jié)構(gòu)，結(jié)合底物和抑制劑，闡明了URAT1轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸的機(jī)制，并為未來的藥物發(fā)現(xiàn)工作提供了見解。研究結(jié)果發(fā)表在今天的《細(xì)胞研究》雜志上。
代謝物產(chǎn)生和去除的平衡是一個(gè)主要由腎臟精心安排的精細(xì)調(diào)節(jié)過程。無論是增加還是減少代謝物的清除，都會(huì)對(duì)整個(gè)身體產(chǎn)生影響。尿酸是嘌呤代謝的副產(chǎn)物，嘌呤產(chǎn)生對(duì)DNA和RNA合成至關(guān)重要的化合物。當(dāng)尿酸鹽積累時(shí)，它會(huì)形成晶體，積聚在關(guān)節(jié)中，引起痛風(fēng)。URAT1就像一個(gè)繁忙俱樂部的門衛(wèi)，通過將氯離子從腎細(xì)胞中移出來促進(jìn)尿酸鹽的重新進(jìn)入。
對(duì)精確溝通的更全面的看法
盡管它與痛風(fēng)等疾病有著重要的聯(lián)系，并且在代謝穩(wěn)態(tài)中起著基本作用，但人們對(duì)URAT1的工作原理知之甚少。有一些治療痛風(fēng)的方法，但同樣的，人們對(duì)它們是如何起作用的知之甚少。結(jié)構(gòu)生物學(xué)系Chia-Hsueh Lee博士試圖填補(bǔ)這一知識(shí)空白。Lee說:“我們很有興趣看看我們是否可以研究這種轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)構(gòu)機(jī)制，最終目標(biāo)是開發(fā)更好的藥物來治療痛風(fēng)。”
URAT1是SLC22轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的一員，雖然一些結(jié)構(gòu)對(duì)其他家族成員可用，但它們都顯示蛋白質(zhì)向細(xì)胞內(nèi)部開放(面向內(nèi)的狀態(tài))。“如果你想知道特定轉(zhuǎn)運(yùn)體的機(jī)制，那么你擁有的構(gòu)象越多越好，在我們的案例中，我們捕獲了三種不同的確認(rèn):面向內(nèi)，面向外，還有第三種，稱為閉塞狀態(tài)，這意味著通往細(xì)胞內(nèi)部和外部的通道都被阻擋了。”
他們發(fā)現(xiàn)URAT1的功能與SLC22家族的其他成員完全不同。“URAT1的氨基酸序列表明，它已經(jīng)進(jìn)化到使用不同的底物，但沒有結(jié)構(gòu)，很難分辨哪些氨基酸真正重要，有了這些結(jié)構(gòu)，我們現(xiàn)在確切地知道哪些特定的氨基酸與底物相互作用，這些氨基酸與其他SLC22轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不同。”
結(jié)構(gòu)使藥物和疾病機(jī)制合理化
研究人員通過獲得URAT1在三種痛風(fēng)治療藥物(lesinurad、verinurad和dotinurad)存在下的結(jié)構(gòu)來跟蹤這項(xiàng)機(jī)制研究。“我們可以非常清楚地看到抑制劑，在所有三種結(jié)構(gòu)中，URAT1都處于內(nèi)向狀態(tài)。這種清晰度表明抑制劑在保持蛋白質(zhì)的這種構(gòu)象方面非常有效，從這些觀察中，我們得出結(jié)論，這些藥物是通過將URAT1鎖定在內(nèi)向狀態(tài)來起作用的。”
除了深入了解蛋白質(zhì)的運(yùn)輸機(jī)制和顯示痛風(fēng)藥物如何起作用外，這些結(jié)構(gòu)還允許研究人員開始探索與低尿酸血癥和其他腎臟疾病相關(guān)的URAT1突變背后的原理。“沒有結(jié)構(gòu)信息，了解特定突變?nèi)绾斡绊戅D(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能是具有挑戰(zhàn)性的?，F(xiàn)在我們可以將這些基因變異映射到結(jié)構(gòu)上，并解釋它們的影響，這是了解與URAT1相關(guān)疾病的一大步。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240910034832061.htm） | 
