SARS-CoV-2的快速突變和進(jìn)化，讓人們認(rèn)識到必須同樣迅速地開發(fā)疫苗，以提供對新出現(xiàn)的病毒株的保護(hù)。然而，預(yù)測候選疫苗在人類中的免疫原性仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。動(dòng)物模型——包括人源化小鼠模型——雖然對于免疫研究很有用，但實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人類的免疫系統(tǒng)存在差異性，使之并不能準(zhǔn)確預(yù)測人類群體的免疫原性。另外，人類對疫苗的反應(yīng)也可能有很大差異，這部分取決于他們的個(gè)人感染史和疫苗接種史。例如，二價(jià)mRNA COVID疫苗被證明并不會比最初的單價(jià)疫苗更有效地對抗新出現(xiàn)的Omicron變體。巴斯德研究所病毒和免疫組組長Lisa Chakrabarti表示：“COVID-19大流行強(qiáng)調(diào)了臨床前系統(tǒng)——以快速評估候選疫苗引起的免疫反應(yīng)——的必要性，特別是在特定的高風(fēng)險(xiǎn)人群中。”
為了開發(fā)出更好的替代臨床前系統(tǒng)，法國巴斯德研究所的研究人員開發(fā)出人造的“淋巴器官芯片”，這種芯片可以重現(xiàn)人體免疫系統(tǒng)對加強(qiáng)疫苗的大部分反應(yīng)。文章于9月6日發(fā)表在《Journal of Experimental Medicine》上，可被用于評估針對各種傳染病的新型蛋白質(zhì)和mRNA強(qiáng)化疫苗的是否有效。
研究背景
免疫系統(tǒng)對疫苗的反應(yīng)是在次級淋巴器官——如淋巴結(jié)和脾臟——中協(xié)調(diào)的，各種類型的免疫細(xì)胞聚集在一起，相互作用，刺激產(chǎn)生特定抗體的B細(xì)胞的發(fā)展。由于次級淋巴器官(SLO)為抗原(Ag)特異性B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞合作并產(chǎn)生有效的適應(yīng)性免疫應(yīng)答提供了足夠的微環(huán)境，體外重建基于人細(xì)胞的次級淋巴器官模型，特別是重建SLO典型的三維(3D)環(huán)境以促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞間相互作用，從而增加Ag和Ag特異性細(xì)胞之間相遇的機(jī)會，進(jìn)而研究體外適應(yīng)性免疫反應(yīng)，成為一種研究方向。然而，組織外植體由于其半衰期短而不適用于抗體產(chǎn)生的研究——直到Wagar等人開發(fā)了游離扁桃體細(xì)胞的長期培養(yǎng)(≥2-3周)，這些細(xì)胞自發(fā)地重新組裝成淋巴樣聚集體(Wagar等人，2021)的扁桃體類器官并在幾種病毒疫苗刺激下表現(xiàn)出類開關(guān)重組和抗體產(chǎn)生，因此被證明可用于比較人類對不同疫苗接種方式的體外免疫反應(yīng)。但是穿刺具有侵入性且采樣量有限。
研究亮點(diǎn)
Chakrabarti的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于微流控芯片的淋巴器官芯片(LO芯片)模型，該微流控芯片在3D膠原基質(zhì)中高密度植入人體外周血單核細(xì)胞(PBMC)，構(gòu)建了人工版本的淋巴類器官。采用3D培養(yǎng)外周血單核細(xì)胞(PBMC)不需要侵入性淋巴組織采樣，用富含膠原/纖維蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分的水凝膠來模擬淋巴樣結(jié)構(gòu)的3D環(huán)境。確保3D培養(yǎng)物連續(xù)灌注的微流體系統(tǒng)進(jìn)一步增加了淋巴細(xì)胞的粘附、遷移和分化，因?yàn)樯硭降募羟袘?yīng)力促進(jìn)了整合素功能和趨化因子的產(chǎn)生。此外，在微流控裝置中，營養(yǎng)物質(zhì)的持續(xù)更新和氧合水平的控制使培養(yǎng)的細(xì)胞密度達(dá)到接近淋巴器官的水平。增加的遷移能力和高細(xì)胞密度都促進(jìn)了罕見的抗原特異性CD4+ T細(xì)胞和B細(xì)胞的相遇。“持續(xù)灌注抗原和營養(yǎng)的微流控芯片極大地促進(jìn)了免疫細(xì)胞的生長和激活，”領(lǐng)導(dǎo)巴斯德微流控平臺并參與這項(xiàng)研究的Samy Gobaa解釋說。
在這種淋巴類器官芯片（LO芯片）中灌注SARS-CoV-2刺突蛋白模擬了疫苗刺激：血液樣本中的B細(xì)胞和T細(xì)胞變得活躍并聚集在一起，就像在體內(nèi)的淋巴器官中一樣；B細(xì)胞成熟為刺突特異性記憶B細(xì)胞并擴(kuò)增、漿母細(xì)胞分化、刺突特異性抗體的分泌。淋巴組織的特征——包括活化的CD4+ T細(xì)胞/B細(xì)胞簇的形成和成熟的漿母細(xì)胞的遷移——在LO芯片中得以重現(xiàn)。
由于人類血液樣本中存在多種其他免疫細(xì)胞類型，這使得淋巴類器官芯片也能對基于mRNA的COVID疫苗產(chǎn)生反應(yīng)——髓細(xì)胞能夠捕獲和表達(dá)由脂質(zhì)納米顆粒載體的mRNA，從而能夠評估對mRNA疫苗的反應(yīng)。與現(xiàn)實(shí)世界的結(jié)果相似，對SARS-CoV-2武漢株單價(jià)和武漢株/Omicron二價(jià)mRNA疫苗增強(qiáng)劑的LO芯片上反應(yīng)進(jìn)行比較，顯示二者誘導(dǎo)的Omicron中和抗體相近，二價(jià)疫苗在誘導(dǎo)Omicron中和抗體方面一般并不比單價(jià)疫苗更有效，這表明在體內(nèi)存在免疫印記（ immune imprinting，指免疫系統(tǒng)在遇到相似病原體的新變異時(shí)，產(chǎn)生的免疫反應(yīng)可能會偏向于首次遇到的病原體，而不是新遇到的病原體）。
然而，通過比較來自不同供者血液樣本的淋巴類器官芯片，Chakrabarti和同事們能夠觀察到各種不同的反應(yīng)：來自一些供者的芯片對兩種mRNA疫苗的反應(yīng)都一樣好，而來自其他供者的芯片對其中一種疫苗的反應(yīng)更強(qiáng)。“這說明了人群免疫史的多樣性，以及由此產(chǎn)生的疫苗反應(yīng)的個(gè)體差異，”Raphaël Jeger-Madiot說。
Chakrabarti補(bǔ)充說：“面對這種可變性，淋巴類器官芯片可以提供一個(gè)有用的臨床前系統(tǒng)，以評估候選疫苗在不同人群中誘導(dǎo)針對當(dāng)前SARS-CoV-2突變的中和抗體的能力。面對迅速演變的SARS-CoV-2大流行，這應(yīng)該是一項(xiàng)有用的資產(chǎn)。”因此，淋巴類器官芯片代表了一個(gè)適用于疫苗增強(qiáng)策略臨床前評估的多功能平臺。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240907071421327.htm） | 
