在許多神經(jīng)退行性疾病中，蛋白質(zhì)聚集體是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的主要原因。然而，當(dāng)這些蛋白質(zhì)以非聚集形式存在時(shí)，它們?cè)谏磉^(guò)程中扮演著重要的角色。最近，一項(xiàng)由Benn等人進(jìn)行的研究開(kāi)發(fā)了一種新策略，能夠在不損傷單體蛋白的情況下，針對(duì)性地降解細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)聚集體。
研究人員利用TRIM21（含有三部分結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)21）的聚集依賴性激活特性，創(chuàng)建了一種新型的降解劑。這些降解劑結(jié)合了TRIM21的RING結(jié)構(gòu)域和針對(duì)特定目標(biāo)的納米抗體。作為原理驗(yàn)證，他們針對(duì)tau蛋白聚集體進(jìn)行了體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。在tau轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，通過(guò)AAV（腺相關(guān)病毒）載體傳遞的降解劑減少了tau病理，表明這種方法可能有效地選擇性且安全地去除蛋白質(zhì)聚集體。
這項(xiàng)研究的指出，選擇性降解病理性蛋白質(zhì)聚集體而不損傷單體形式，對(duì)于治療具有重大意義。TRIM21是一種E3泛素連接酶，它能夠特異性地降解抗體結(jié)合的、處于組裝狀態(tài)的蛋白質(zhì)，因?yàn)門(mén)RIM21的RING結(jié)構(gòu)域需要聚集才能激活。然而，有效靶向細(xì)胞內(nèi)聚集體仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。研究團(tuán)隊(duì)將TRIM21的RING結(jié)構(gòu)域與針對(duì)特定目標(biāo)的納米抗體融合，創(chuàng)建了能夠在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)并選擇性降解組裝蛋白的構(gòu)建體。他們使用綠色熒光蛋白標(biāo)記的組蛋白2B（H2B-GFP）和tau蛋白作為評(píng)估對(duì)象，后者在阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病中會(huì)發(fā)生病理性聚集。RING-納米抗體降解劑在體外和體內(nèi)預(yù)防或逆轉(zhuǎn)了tau蛋白的聚集，對(duì)單體tau蛋白的影響很小。
這項(xiàng)研究可能為治療由細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)聚集驅(qū)動(dòng)的多種疾病提供了新的治療潛力。Mattia Maroso強(qiáng)調(diào)了這一發(fā)現(xiàn)的重要性，并指出這一方法可能對(duì)治療阿爾茨海默病和其他相關(guān)疾病具有重要意義。
Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-8/20240830101152302.htm） | 
