選擇性剪接（AS）大家并不陌生，在轉(zhuǎn)錄形成mRNA的過程中，這種機(jī)制會將基因的不同片段切除，再將剩下的片段連接在一起。人們認(rèn)為這可以讓基因產(chǎn)生不同版本的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)異構(gòu)體，用于各個不同用途，以提高生物的復(fù)雜性。
芝加哥大學(xué)的一項(xiàng)最新研究表明，選擇性剪接對生物學(xué)的影響可不僅僅是創(chuàng)造新的蛋白質(zhì)異構(gòu)體。他們發(fā)現(xiàn)，選擇性剪接在調(diào)節(jié)基因表達(dá)水平上發(fā)揮了重要作用。
這項(xiàng)題為“Global impact of unproductive splicing on human gene expression”的成果于2024年9月2日發(fā)表在《Nature Genetics》雜志上。
芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)系副教授Yang Li領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊分析了大量的基因組數(shù)據(jù)，涵蓋了各個階段，從早期轉(zhuǎn)錄到RNA轉(zhuǎn)錄本被破壞。他們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞產(chǎn)生的非生產(chǎn)性轉(zhuǎn)錄本遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于穩(wěn)態(tài)RNA。
非生產(chǎn)性（unproductive）轉(zhuǎn)錄本是指攜帶錯誤或意外構(gòu)象的RNA分子，它們很快就會被一種稱為無義介導(dǎo)的mRNA降解（NMD）機(jī)制所降解。
研究人員計算出，平均約有15%的轉(zhuǎn)錄本在開始后立即被NMD降解，當(dāng)他們研究低水平表達(dá)的基因時，這一數(shù)字上升到50%。
“降解15%的mRNA轉(zhuǎn)錄本似乎已經(jīng)很浪費(fèi)了，但沒有人會想到，細(xì)胞轉(zhuǎn)錄了這么多的轉(zhuǎn)錄本，然后立即清除了錯誤，這似乎沒有任何目的，” Li談道。
細(xì)胞為什么會啟動監(jiān)控機(jī)制，立即將15%到50%的轉(zhuǎn)錄本清除？轉(zhuǎn)錄一開始為什么會犯這么多錯誤呢？
“我們認(rèn)為這是因?yàn)镹MD非常高效，” Li說。“細(xì)胞承受得起這些錯誤，而不會造成損害，因此沒有選擇性壓力來減少錯誤。”不過，他們懷疑，如此普遍的現(xiàn)象一定另有原因。
研究團(tuán)隊開展了一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），以比較不同細(xì)胞系的基因表達(dá)水平。他們在已知會影響非生產(chǎn)性剪接水平的基因位點(diǎn)上發(fā)現(xiàn)了多個變異。這些位點(diǎn)往往與NMD導(dǎo)致的基因表達(dá)差異有關(guān)，也與多個蛋白質(zhì)異構(gòu)體的產(chǎn)生差異有關(guān)。
Li認(rèn)為，細(xì)胞有時會故意選擇注定要被NMD降解的轉(zhuǎn)錄本，以降低表達(dá)水平。如果新生RNA在完全轉(zhuǎn)錄之前被破壞，那么它就永遠(yuǎn)不會產(chǎn)生可執(zhí)行功能的蛋白質(zhì)。這種做法可以有效地實(shí)現(xiàn)基因沉默。
“我們還發(fā)現(xiàn)，那些可以增加非生產(chǎn)性剪接的基因變異往往會降低基因表達(dá)水平，” Li談道。“這表明，這種機(jī)制一定會對表達(dá)產(chǎn)生一些影響，因?yàn)樗侨绱似毡椤?rdquo;
研究人員發(fā)現(xiàn)，許多與復(fù)雜疾病相關(guān)的變異也與非生產(chǎn)性剪接增加和基因表達(dá)下降有關(guān)。因此，他們認(rèn)為，更好地了解其影響有助于開發(fā)出新型療法，充分利用選擇性剪接-NMD過程。
人們可以設(shè)計一些藥物分子來減少非生產(chǎn)性剪接，從而增加基因表達(dá)。一種已經(jīng)獲批用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物就采用這種方法來恢復(fù)被關(guān)閉的蛋白質(zhì)。另一種應(yīng)用是增加NMD過程以減少基因表達(dá)，比如瘋狂的癌基因。
“人們過去認(rèn)為，選擇性剪接主要是通過產(chǎn)生不同版本的蛋白質(zhì)讓生物體變得更復(fù)雜。現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)，這也許不是它最主要的功能。它可能只是為了控制基因表達(dá)，” Li說。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240902175054245.htm） | 
