遺傳性疾病——如囊性纖維化和亨廷頓舞蹈病，被認為是無法治愈的，因為基因突變基本上發(fā)生在身體的每個細胞中。
當密碼子中的一個核苷酸被改變時，基因突變就發(fā)生了。在非同義突變中，這破壞了密碼子編碼其氨基酸的功能。在同義突變中，密碼子仍然編碼正確的氨基酸。因此，這些突變被稱為“沉默”，通常被認為對人類健康無關緊要。
現(xiàn)在，圣母大學(University of Notre Dame)的研究人員為這一新興概念提供了新的證據(jù)，即這些沉默的突變可能會產(chǎn)生至關重要的后果。他們的研究發(fā)表在《美國國家科學院院刊》上，展示了一個基因的同義突變如何顯著影響鄰近基因，增加其蛋白質產(chǎn)量。
“目前該領域的教條是，在基因組的蛋白質編碼部分，唯一重要的突變是那些將DNA從一種氨基酸編碼為另一種氨基酸的突變，”圣母大學奧哈拉化學和生物化學教授、該研究的主要作者Patricia L. Clark說。“這是一種非常簡單化的觀點，對重要的事情是有害的。”
在這項由美國國立衛(wèi)生研究院克拉克主任先鋒獎資助的研究中，研究人員對大腸桿菌的基因組進行了實驗，因為它的小基因組和簡單的細胞結構使得它比人類細胞更容易提出有關突變影響的基本問題。他們創(chuàng)造了九種不同的CAT(氯霉素乙酰轉移酶)基因的同義版本，每種版本都使用不同的同義密碼子來編碼CAT蛋白。
當這些不同的同義版本被表達時，他們發(fā)現(xiàn)9個同義序列中的4個影響了合成的CAT蛋白的數(shù)量。
Clark說:“把同義突變想象成一個巨大的由可能的DNA序列組成的被子，它們都將給你帶來相同的蛋白質。你可以從被子的任何部分得到相同的蛋白質，但你能得到相同數(shù)量的蛋白質嗎? 蛋白質的折疊是一樣的嗎?細胞會是健康的嗎?這就是我們所關注的。”
作為蛋白質折疊專家，Clark最初的假設是，這四種同義突變可能會改變基因表達后發(fā)生的CAT蛋白質折疊。然而，研究人員包括第一作者Anabel Rodriguez，繼續(xù)發(fā)現(xiàn)同義突變的影響發(fā)生在基因表達過程中，影響DNA到RNA的轉錄。
Clark說:“Anabel的研究表明，CAT蛋白合成的數(shù)量與CAT RNA合成的數(shù)量相關。這表明一些同義突變擾亂了DNA合成RNA的過程。Anabel能夠在一個以前沒有研究轉錄經(jīng)驗的實驗室中發(fā)現(xiàn)這種新的轉錄調節(jié)機制，這是一項了不起的成就。”
研究表明，一些同義突變在CAT DNA鏈上產(chǎn)生了隱式轉錄位點。RNA聚合酶，負責將DNA轉錄成RNA的酶，與這些隱轉錄位點結合，而不是預期的結合位點。
這些聚合酶合成的RNA開始于CAT，但延伸到編碼整個相鄰的上游基因。在CAT的情況下，上游基因編碼一種抑制蛋白，因此產(chǎn)生更多的抑制蛋白會抑制CAT的表達。
同義突變影響其自身基因過程的概念僅在過去十年中才被考慮。因此，一個基因上的同義突變也可能影響鄰近基因的轉錄和翻譯過程的想法是一個重大的擴展-Clark和她的實驗室計劃進一步探索。
“越來越多具有里程碑意義的研究表明，我們對同義突變的影響的理解是多么不完整。我們應該考慮這些突變是如何影響所有疾病和遺傳疾病的，我希望我們的研究將有助于加快建立全面的認識。”
接下來，研究小組計劃分析CAT基因的一些同義突變如何能夠如此有效地將RNA聚合酶招募到隱結合位置。考慮到目前可用的機器學習算法還不能準確預測它，這一點尤其有趣。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-8/20240829030051785.htm） | 
