科學(xué)家們?cè)谝豁?xiàng)新的研究中描述了一種細(xì)菌防御策略的一步一步的細(xì)節(jié)，他們認(rèn)為這種機(jī)制是開(kāi)發(fā)一種新的基因組編輯方法的有希望的平臺(tái)。
該系統(tǒng)涉及兩種蛋白質(zhì)，它們聯(lián)合起來(lái)使質(zhì)粒失效，質(zhì)粒是在不同細(xì)菌菌株之間交換遺傳信息的小DNA分子。雖然質(zhì)粒提供了進(jìn)化上的好處，但它們也可能被宿主細(xì)菌視為威脅。
研究小組確定，一種蛋白質(zhì)使用一段短的DNA片段——被稱為DNA向?qū)?，?lái)引發(fā)招募另一種蛋白質(zhì)來(lái)切割質(zhì)粒的事件。
除了揭示細(xì)菌生存的秘密之外，這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)了可以應(yīng)用于基因編輯的成分:引導(dǎo)DNA，它比引導(dǎo)RNA更穩(wěn)定，合成成本更低，以及一種足夠小的功能性蛋白質(zhì)，可以傳遞到哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，用于DNA傳感和基因編輯目的。
俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和藥理學(xué)助理教授Tianmin Fu說(shuō):“這個(gè)系統(tǒng)有很大的潛力發(fā)展成為一種基因組編輯工具。我們現(xiàn)在正試圖測(cè)試它是否可以被重新編程為一項(xiàng)有用的技術(shù)。”
這篇論文發(fā)表在8月21日的《細(xì)胞》雜志上。
質(zhì)粒在細(xì)菌中的存在是眾所周知的——一些細(xì)菌分泌質(zhì)粒，質(zhì)粒分子也可以從一個(gè)細(xì)胞移動(dòng)到另一個(gè)細(xì)胞以共享遺傳信息。
“這就是為什么細(xì)菌進(jìn)化得如此之快，有時(shí)，質(zhì)?？梢哉系交蚪MDNA中，但這是隨機(jī)發(fā)生的。它們可能會(huì)給單個(gè)細(xì)菌的生存帶來(lái)困難，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，質(zhì)粒對(duì)整個(gè)群落有益，因?yàn)檫z傳信息允許細(xì)菌獲得新的特征。”
盡管如此，細(xì)菌還是傾向于消滅質(zhì)粒，以防止它們可能采取的任何隨機(jī)威脅行動(dòng)。
Fu和他的同事們用霍亂弧菌作為模型來(lái)研究被稱為DdmDE的質(zhì)粒防御系統(tǒng)，該系統(tǒng)由蛋白質(zhì)DdmD和DdmE組成，并使用冷凍電子顯微鏡觀察它們的功能。
這個(gè)過(guò)程開(kāi)始于DdmE與一個(gè)非常短的DNA片段結(jié)合，稱為引導(dǎo)DNA，這使得蛋白質(zhì)能夠識(shí)別目標(biāo)質(zhì)粒，并通過(guò)利用質(zhì)粒的雙鏈之一形成氣泡來(lái)捕獲它。氣泡復(fù)合物招募DdmD蛋白，它只能結(jié)合到質(zhì)粒的自由剩余鏈上。一旦結(jié)合，DdmD解離成兩個(gè)獨(dú)立的分子，它們都像剪刀一樣將質(zhì)粒切成碎片。
該團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)表明，在DdmD切割后留下的質(zhì)粒片段可以作為引導(dǎo)DNA的一部分，DdmE可以與之結(jié)合以重復(fù)這一過(guò)程。
“這似乎是一個(gè)反饋循環(huán)，一旦你創(chuàng)造了質(zhì)粒片段，那么更多的DdmE就可以獲得這些片段作為指導(dǎo)，以靶向細(xì)胞中的更多質(zhì)粒。”Fu教授說(shuō)。
然而，他補(bǔ)充說(shuō):“目前我們還不清楚第一個(gè)向?qū)侨绾卧诩?xì)胞中產(chǎn)生的。這是一個(gè)‘先有雞還是先有蛋’的問(wèn)題。”
這一發(fā)現(xiàn)是出乎意料的，因?yàn)镈dmE與Argonaute蛋白的超家族具有相似的特性，這些超家族可以觸發(fā)宿主細(xì)菌的死亡，以避免質(zhì)粒入侵。然而，Argonautes是由引導(dǎo)RNA而不是引導(dǎo)DNA輔助的，而引導(dǎo)DNA是DdmDE系統(tǒng)作為旨在預(yù)防疾病的基因組編輯平臺(tái)具有吸引力的主要原因。
“因?yàn)镈dmE需要引導(dǎo)DNA，所以我們可以合成引導(dǎo)DNA來(lái)靶向基因組中非常特定的區(qū)域，”Fu說(shuō)。“我們現(xiàn)在正在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中進(jìn)行測(cè)試，看看它是否有效，我們確實(shí)看到了一些潛力。”
這項(xiàng)研究得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的支持。
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-8/20240829205211906.htm） | 
