| 蛋白質(zhì)錯誤折疊是各種神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的關鍵因素，包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)。本文深入研究了蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚集的機制，它們對神經(jīng)退行性疾病的貢獻，以及創(chuàng)新的治療策略，特別關注CRISPR/Cas9基因編輯技術的潛力。
蛋白質(zhì)錯誤折疊與神經(jīng)退行性疾病
神經(jīng)退行性疾病以神經(jīng)元功能和結(jié)構(gòu)的逐漸喪失為特征。這些疾病的一個共同病理標志是存在錯誤折疊的蛋白質(zhì)聚集體。在AD中，淀粉樣蛋白- β (Aβ)肽和tau蛋白錯誤折疊和聚集，導致神經(jīng)元毒性和認知能力下降。PD的特征是α -突觸核蛋白的積累，形成路易小體，破壞細胞穩(wěn)態(tài)。HD是由亨廷頓蛋白中聚谷氨酰胺(polyQ)束的擴張引起的，導致其聚集并干擾神經(jīng)元功能。ALS涉及超氧化物歧化酶1 (SOD1)和其他蛋白質(zhì)的錯誤折疊，導致運動神經(jīng)元變性。
蛋白質(zhì)錯誤折疊的過程始于分子伴侶和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的失敗。錯誤折疊的蛋白質(zhì)可以形成有毒的低聚物和不溶性原纖維，它們積累并破壞細胞功能，如線粒體活性、突觸傳遞和細胞內(nèi)運輸。這些聚集體向其他神經(jīng)元的擴散加劇了疾病的進展。
CRISPR/Cas9在神經(jīng)退行性研究中的應用
CRISPR/Cas9技術已經(jīng)徹底改變了基因研究，并在治療神經(jīng)退行性疾病方面具有重大前景。這種基因組編輯工具允許對與這些疾病相關的特定基因進行精確修改。通過靶向負責產(chǎn)生錯誤折疊蛋白的基因，CRISPR/Cas9可以潛在地阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進展。
例如，在HD中，CRISPR/Cas9已被用于靶向和切除亨廷頓蛋白基因中擴增的CAG重復序列，從而減少有毒蛋白的產(chǎn)生。同樣，在PD中，CRISPR/Cas9可以下調(diào)α -突觸核蛋白的表達或糾正編碼富含亮氨酸重復激酶2 (LRRK2)的基因突變，這與家族形式的PD有關。
此外，CRISPR/Cas9技術可用于引入保護性突變或增強可補償神經(jīng)退行性疾病引起的功能喪失的基因表達。例如，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達已顯示出在AD和PD模型中保護神經(jīng)元并促進其存活的潛力。
挑戰(zhàn)與考慮
雖然CRISPR/Cas9為治療神經(jīng)退行性疾病提供了一條有希望的途徑，但必須解決一些挑戰(zhàn)和考慮因素。一個主要的問題是將CRISPR/Cas9組件遞送到大腦中的靶細胞。有效的傳遞系統(tǒng)，如病毒載體或納米顆粒，對于確?；蚓庉嫏C制到達受影響的神經(jīng)元而不引起脫靶效應或免疫反應至關重要。
另一個挑戰(zhàn)是潛在的意外基因修飾。脫靶效應可能導致不想要的突變，這可能會加劇疾病癥狀或引起新的健康問題。因此，廣泛的臨床前研究和對基因編輯過程的精確控制對于最小化這些風險至關重要。
倫理考慮在CRISPR/Cas9技術的應用中也起著重要作用，特別是涉及種系編輯和遺傳修飾的長期影響。建立健全的道德準則和監(jiān)管框架是確保負責任地使用這項技術的必要條件。
結(jié)論
蛋白質(zhì)錯誤折疊是神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機制的核心機制，導致形成破壞神經(jīng)元功能的毒性聚集體。CRISPR/Cas9技術通過允許精確的基因修飾，為解決這些疾病提供了一種突破性的方法。盡管存在挑戰(zhàn)和倫理方面的考慮，CRISPR/Cas9糾正致病突變和增強保護機制的潛力為開發(fā)有效治療神經(jīng)退行性疾病的方法帶來了巨大的希望。這一領域的持續(xù)研究和創(chuàng)新對于釋放基因組編輯在對抗這些使人衰弱的疾病方面的全部潛力至關重要。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-8/20240813164040074.htm） | 
