在最近發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上的一項研究中，研究人員開發(fā)了一種蛋白質(zhì)組年齡時鐘，使用血漿蛋白來預(yù)測生物年齡和相關(guān)的健康風(fēng)險。他們發(fā)現(xiàn)，這個時鐘準確地預(yù)測了年齡，并與不同人群患主要慢性疾病、多病和死亡率的風(fēng)險有關(guān)。
背景
衰老是心臟病、中風(fēng)、糖尿病和癌癥等慢性疾病發(fā)病的關(guān)鍵因素，盡管發(fā)病時間和嚴重程度因人而異。雖然實足年齡經(jīng)常被用來估計生物衰老，但它可能不是一個準確的替代測量。這項研究意義重大，因為它是第一個在大型和多樣化人群中驗證蛋白質(zhì)組年齡時鐘的研究，為預(yù)測與年齡相關(guān)的疾病和死亡率提供了一個強大的工具。使用“組學(xué)”數(shù)據(jù)可以實現(xiàn)更準確的估計，這反映了個體的生物功能。生物老化影響慢性病、殘疾和醫(yī)療保健需求的風(fēng)險。盡管脫氧核糖核酸甲基化(DNAm)時鐘之前已被用于測量生物年齡，但蛋白質(zhì)水平可能會為衰老機制提供更直接的見解。盡管先前的研究已經(jīng)開發(fā)出蛋白質(zhì)組年齡時鐘來預(yù)測疾病風(fēng)險和死亡率，但沒有一個研究在大規(guī)模、多樣化的人群中做到這一點。因此，本研究的研究人員通過開發(fā)和驗證不同人群的蛋白質(zhì)組年齡時鐘，并評估其對慢性疾病風(fēng)險、死亡率和衰老相關(guān)特征的預(yù)測能力，解決了這一差距。
關(guān)于研究
在本研究中，數(shù)據(jù)來自三個大型生物庫隊列-英國生物庫(UKB)，中國嘉道里生物庫(CKB)和芬蘭。研究人員通過Olink Explore 3072平臺開發(fā)并驗證了蛋白質(zhì)組年齡時鐘。生物鐘可以根據(jù)特定蛋白質(zhì)的表達水平來預(yù)測一個人的生物年齡，這可能與他們的實際年齡不同。這種差異被稱為“ProtAgeGap”，研究人員分析了它與衰老、虛弱和疾病的關(guān)系。
共有45,441名參與者來自UKB(39-71歲，女性占54%)，3,977名來自CKB(30-78歲，女性占54%)，1,990名來自FinnGen(19-78歲，女性占52%)。對蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進行處理并標(biāo)準化，在質(zhì)量控制后選擇2897個蛋白質(zhì)進行分析。采用了梯度增強模型(LightGBM)，在預(yù)測實足年齡方面優(yōu)于其他機器學(xué)習(xí)模型。遞歸特征消除有助于識別20個最重要的蛋白質(zhì)，形成最小的預(yù)測模型(ProtAge20)，保持了較高的準確性。該模型在UKB中使用五重交叉驗證進行訓(xùn)練和驗證，并應(yīng)用于CKB和FinnGen隊列來計算ProtAgeGap。統(tǒng)計分析包括使用線性或邏輯回歸、Cox比例風(fēng)險模型、功能富集分析、Shapley加性解釋(SHAP)相互作用分析、Kaplan-Meier生存分析和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)可視化。
結(jié)果與討論
在11-16年的隨訪期間，CKB組、UKB組和FinnGen組的死亡率分別為10.6%、36%和1%?？偣茶b定出204種與衰老相關(guān)的蛋白質(zhì)，年齡與這些蛋白質(zhì)之間的關(guān)系隨著時間的推移而穩(wěn)定。
發(fā)現(xiàn)ProtAgeGap與生物衰老標(biāo)志物和臨床結(jié)果相關(guān)。結(jié)果顯示，它是多病、全因死亡率(風(fēng)險比[HR] = 1.15 /年P(guān)rotAgeGap)和14種非癌癥疾病(包括阿爾茨海默病(HR = 1.11)、慢性腎臟疾病(HR = 1.14)和2型糖尿病(HR = 1.13))風(fēng)險的有力預(yù)測因子。此外，ProtAgeGap還顯示與癌癥風(fēng)險相關(guān)，包括乳腺癌(HR = 1.12)、肺癌(HR = 1.09)和前列腺癌(HR = 1.08)。ProtAgeGap還被發(fā)現(xiàn)與各種生物衰老標(biāo)志物(例如，端粒長度，胰島素樣生長因子-1)以及認知和身體功能的測量有關(guān)。包括非吸煙者和正常體重個體在內(nèi)的敏感性分析證實了這些關(guān)聯(lián)。
根據(jù)這項研究，蛋白質(zhì)組年齡時鐘主要受參與多種生物功能的蛋白質(zhì)的影響，如細胞外基質(zhì)相互作用、免疫反應(yīng)和炎癥、激素調(diào)節(jié)、生殖、神經(jīng)元發(fā)育和分化。蛋白質(zhì)組學(xué)時鐘顯示與dna時鐘的重疊有限，突出了新的衰老相關(guān)蛋白質(zhì)，并為衰老生物標(biāo)志物提供了額外的見解。該研究通過使用梯度增強模型得到加強，該模型允許蛋白質(zhì)之間的非線性關(guān)聯(lián)和相互作用，與其他模型相比，提供了更好的通用性。然而，該研究受限于Olink Explore 3072平臺的單獨使用，限制了蛋白質(zhì)覆蓋范圍，并且缺乏與DNAm年齡時鐘直接比較的DNAm數(shù)據(jù)。
結(jié)論
總之，本研究中開發(fā)的蛋白質(zhì)組年齡時鐘為生物衰老提供了一個強大的預(yù)測系統(tǒng)，可以深入了解與年齡相關(guān)的疾病、虛弱和死亡機制。該研究表明，血漿蛋白質(zhì)組學(xué)是測量生物年齡的可靠方法，從而指導(dǎo)藥物靶點、新的干預(yù)措施或生活方式的改變，從而潛在地減少過早死亡，延緩主要與年齡相關(guān)的健康狀況的發(fā)生。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-8/20240813070308429.htm）
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