利用由Rita Fior領(lǐng)導(dǎo)的Champalimaud基金會(huì)(CF)的癌癥發(fā)展和先天免疫逃避實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的斑馬魚(yú)“Avatars”動(dòng)物模型，Mayra Martínez-López——該實(shí)驗(yàn)室的前博士生，現(xiàn)在在Universidad de las Américas工作——及其同事研究了卡介苗對(duì)膀胱癌細(xì)胞作用的最初步驟。他們的研究結(jié)果發(fā)表在今天(2024年8月1日)的《Disease Models and Mechanisms》雜志上，研究結(jié)果表明，巨噬細(xì)胞——感染后激活的第一道免疫細(xì)胞——確實(shí)會(huì)誘導(dǎo)癌細(xì)胞自殺，然后迅速吞噬死亡的癌細(xì)胞。
斑馬魚(yú)化身(zAvatars)目前仍處于實(shí)驗(yàn)階段，但非常有前景，其背后的想法相當(dāng)簡(jiǎn)單:從癌癥患者身上提取腫瘤細(xì)胞，并將其注射到斑馬魚(yú)胚胎中。然后，腫瘤將在胚胎內(nèi)生長(zhǎng)，有效地將它們變成特定癌癥患者的化身。然后，針對(duì)該患者的各種治療方案可以在zAvatars上進(jìn)行測(cè)試，并且，在幾天內(nèi)，而不是在小鼠身上進(jìn)行傳統(tǒng)測(cè)試所需的幾周甚至幾個(gè)月，就有可能確定對(duì)該患者的最佳治療方案。該測(cè)試是用結(jié)直腸癌患者的樣本開(kāi)發(fā)和研究的。
Fior有了一個(gè)應(yīng)用該模型的新想法。Martínez-López回憶說(shuō):“當(dāng)我作為一名博士生加入López的實(shí)驗(yàn)室時(shí)(2019年)，我們正在討論我可以承擔(dān)的幾個(gè)項(xiàng)目，López提到卡介苗正在用于膀胱癌患者。”Martínez-López還記得小時(shí)候在南美打過(guò)卡介苗，后來(lái)就開(kāi)始研究這種疾病。“但這是我第一次聽(tīng)說(shuō)結(jié)核病疫苗可以作為一種癌癥治療方法，”她指出。這立刻引起了她的注意。
一個(gè)想法的故事
卡介苗在20世紀(jì)20年代首次用于結(jié)核病，然后在1976年左右開(kāi)始作為第一個(gè)癌癥免疫療法使用。但在此之前的幾十年，即19世紀(jì)90年代，紐約醫(yī)院(現(xiàn)為威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)中心)的外科醫(yī)生William Coley已經(jīng)測(cè)試了一種不同細(xì)菌的混合物，稱(chēng)為“科利毒素”，作為一種癌癥免疫療法!
Coley注意到，在醫(yī)院里，有幾個(gè)幾乎沒(méi)有希望的癌癥患者在切除腫瘤的手術(shù)后感染了細(xì)菌，他們的癌癥似乎出現(xiàn)了“奇跡般”的緩解(當(dāng)時(shí)手術(shù)的無(wú)菌條件并不是最理想的)。他的想法是，這樣的恢復(fù)，遠(yuǎn)非奇跡，實(shí)際上是由患者對(duì)感染的免疫反應(yīng)引起的。
Coley開(kāi)始嘗試在一些肉瘤患者中誘導(dǎo)細(xì)菌感染，并能夠復(fù)制一些癌癥緩解。然而，當(dāng)時(shí)他的方法還遠(yuǎn)未被證實(shí)和安全——同時(shí)，其他治療方法也在發(fā)展，比如放療——所以他的研究沒(méi)有繼續(xù)下去。但近年來(lái)，免疫治療領(lǐng)域獲得了巨大的動(dòng)力，帶來(lái)了新的、更科學(xué)的、更強(qiáng)大的方法來(lái)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，以對(duì)抗癌癥。
Martínez-López說(shuō):“卡介苗免疫療法仍然是經(jīng)驗(yàn)主義的。然而，由于它對(duì)很多人都有效，它已經(jīng)成為一種黃金標(biāo)準(zhǔn)治療方法。令人驚訝的是，這是一種非常有效的免疫療法，即使與許多正在開(kāi)發(fā)的奇特免疫療法相比也是如此。”
治療方法包括將卡介苗直接注入膀胱。如果治療有效，所謂的“非肌肉侵襲性”(早期)膀胱癌患者的15年生存率為60%至70%。然而，在30%至50%的病例中，膀胱腫瘤對(duì)卡介苗治療無(wú)反應(yīng)。在這種情況下，整個(gè)膀胱必須被切除。
巨噬細(xì)胞擁有它
到目前為止，卡介苗作為免疫調(diào)節(jié)劑清除膀胱腫瘤的方式尚不完全清楚。
研究小組的想法是，免疫細(xì)胞，特別是居住在膀胱中的巨噬細(xì)胞，參與了其中。他們能夠確定將卡介苗注射到斑馬魚(yú)Avatar體內(nèi)后會(huì)發(fā)生什么。為了做到這一點(diǎn)，他們使用了所謂的光片顯微鏡和共聚焦成像，這使他們能夠看到巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用，在單細(xì)胞分辨率和實(shí)時(shí)。
他們獲得的疫苗觸發(fā)過(guò)程的彩色影像(其中巨噬細(xì)胞和癌細(xì)胞用不同的熒光染料標(biāo)記)顯示，注射卡介苗后，巨噬細(xì)胞被大量招募到腫瘤部位，通過(guò)細(xì)胞自殺(凋亡)過(guò)程直接殺死人膀胱癌細(xì)胞，這一過(guò)程依賴于巨噬細(xì)胞分泌的一種叫做腫瘤壞死因子(TNF)的物質(zhì)，這種物質(zhì)是免疫系統(tǒng)的一種有效的信號(hào)分子。
他們進(jìn)一步表明，當(dāng)zAvatar中的巨噬細(xì)胞被耗盡時(shí)，卡介苗的抗腫瘤作用被完全阻斷，從而表明巨噬細(xì)胞確實(shí)對(duì)初始的抗腫瘤反應(yīng)至關(guān)重要。
Rita Fior說(shuō):“Mayra看到的是，如果注射卡介苗，進(jìn)入腫瘤的巨噬細(xì)胞數(shù)量會(huì)顯著增加。”
在卡介苗的存在下，免疫細(xì)胞的顏色從紅色變?yōu)辄S色，這意味著它們表達(dá)了腫瘤壞死因子。
Martínez-López總結(jié)道:“我們不僅揭示了疫苗抗腫瘤作用的第一步所涉及的機(jī)制，我們還證明了斑馬魚(yú)Avatar模型是腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)大臨床前工具。”
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-8/20240809072236192.htm） | 
