基因療法有可能治愈遺傳性疾病，但如何安全有效地將新基因打包并輸送到特定細(xì)胞中仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。腺相關(guān)病毒(AAV)是最常用的基因傳遞載體之一，現(xiàn)有的工程方法往往是緩慢和低效的。
現(xiàn)在，麻省理工學(xué)院博德研究所和哈佛大學(xué)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，有望加快基因治療的AAV工程。該工具可以幫助研究人員設(shè)計(jì)aav的蛋白質(zhì)外殼，稱為衣殼，使其具有多種理想的特性，例如能夠?qū)⒇浳镞\(yùn)送到特定的器官而不是其他器官，或者在多個(gè)物種中工作。其他方法一次只尋找具有一種特征的衣殼。
研究小組利用他們的方法為一種常用的AAV設(shè)計(jì)了衣殼，這種AAV9更有效地靶向肝臟，而且很容易制造。他們發(fā)現(xiàn)，他們的機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)的大約90%的衣殼成功地將貨物運(yùn)送到人類肝細(xì)胞中，并符合其他五個(gè)關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)。他們還發(fā)現(xiàn)，他們的機(jī)器學(xué)習(xí)模型正確地預(yù)測(cè)了獼猴體內(nèi)蛋白質(zhì)的行為，即使它只接受了小鼠和人類細(xì)胞數(shù)據(jù)的訓(xùn)練。這一發(fā)現(xiàn)表明，新方法可以幫助科學(xué)家更快地設(shè)計(jì)跨物種的aav，這對(duì)于將基因療法轉(zhuǎn)化為人類至關(guān)重要。
最近發(fā)表在《自然通訊》上的研究結(jié)果來自Ben Deverman的實(shí)驗(yàn)室，他是布羅德研究所斯坦利精神病學(xué)研究中心的研究所科學(xué)家和載體工程主任。Deverman小組的高級(jí)機(jī)器學(xué)習(xí)科學(xué)家Fatma-Elzahraa Eid是這項(xiàng)研究的第一作者。
“這是一種非常獨(dú)特的方法，”德弗曼說。“它強(qiáng)調(diào)了濕實(shí)驗(yàn)室生物學(xué)家與機(jī)器學(xué)習(xí)科學(xué)家早期合作設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生機(jī)器學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)的重要性，而不是作為事后的想法。”
研究組組長(zhǎng)Ken Chan、研究生Albert Chen、研究助理Isabelle Tobey和科學(xué)顧問Alina Chan都在Deverman的實(shí)驗(yàn)室，他們也為這項(xiàng)研究做出了重要貢獻(xiàn)。
為機(jī)器讓路
設(shè)計(jì)aav的傳統(tǒng)方法包括生成包含數(shù)百萬(wàn)衣殼蛋白變體的大型文庫(kù)，然后在細(xì)胞和動(dòng)物中進(jìn)行幾輪選擇測(cè)試。這一過程既昂貴又耗時(shí)，而且通常導(dǎo)致研究人員只能識(shí)別出少數(shù)具有特定特征的衣殼。這使得尋找滿足多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的衣殼變得非常困難。
其他研究小組已經(jīng)使用機(jī)器學(xué)習(xí)來加速大規(guī)模分析，但大多數(shù)方法都是以犧牲另一種功能為代價(jià)來優(yōu)化蛋白質(zhì)的。
Deverman和Eid意識(shí)到，基于現(xiàn)有大型AAV庫(kù)的數(shù)據(jù)集不太適合訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型。“我們不是簡(jiǎn)單地把數(shù)據(jù)交給機(jī)器學(xué)習(xí)科學(xué)家，而是想，‘我們需要什么來更好地訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型?’弄清楚這一點(diǎn)真的很有幫助。”
他們首先使用第一輪機(jī)器學(xué)習(xí)建模來生成一個(gè)新的中等大小的庫(kù)，稱為Fit4Function，其中包含被預(yù)測(cè)可以很好地包裝基因貨物的衣殼。研究小組在人類細(xì)胞和小鼠中篩選了這些文庫(kù)，以找到對(duì)每個(gè)物種的基因治療具有重要特定功能的衣殼。然后，他們利用這些數(shù)據(jù)建立了多個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型，每個(gè)模型都可以從衣殼的氨基酸序列中預(yù)測(cè)某種功能。最后，他們結(jié)合使用這些模型創(chuàng)建了針對(duì)多個(gè)特征同時(shí)優(yōu)化的“多功能”aav庫(kù)。
蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的未來
為了證明這一概念，Eid和Deverman實(shí)驗(yàn)室的其他研究人員結(jié)合了六個(gè)模型來設(shè)計(jì)一個(gè)衣殼庫(kù)，該衣殼庫(kù)具有多種期望的功能，包括可制造性和跨越人類細(xì)胞和小鼠靶向肝臟的能力。幾乎90%的這些蛋白質(zhì)同時(shí)顯示出所有所需的功能。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，該模型——僅用來自小鼠和人類細(xì)胞的數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練——正確地預(yù)測(cè)了aav如何分布到獼猴的不同器官，這表明這些aav是通過一種跨物種翻譯的機(jī)制來實(shí)現(xiàn)的。這可能意味著在未來，基因治療研究人員可以更快地識(shí)別出具有多種理想特性的衣殼，供人類使用。
將來，Eid和Deverman說，他們的模型可以幫助其他團(tuán)體創(chuàng)造針對(duì)肝臟或?qū)ｉT避免肝臟的基因療法。他們還希望其他實(shí)驗(yàn)室將使用他們的方法來生成自己的模型和庫(kù)，這些模型和庫(kù)可以共同形成一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)圖譜:一個(gè)可以預(yù)測(cè)AAV衣殼在數(shù)十個(gè)特征上的表現(xiàn)，以加速基因治療發(fā)展的資源。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-8/20240809054443732.htm） | 
